Dolutegravir

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Antiretroviralt läkemedel av typen integrashämmare (INSTI, integrase strand transfer inhibitor).
• Ingår i förstahandsbehandlingen av HIV i både svenska och internationella riktlinjer (WHO).
• Kombineras typiskt med två NRTI — t.ex. tenofovir + emtricitabin/lamivudin — eller med lamivudin i tvådrogsregim (Dovato).

Verkningsmekanism

• Hämmar det virala enzymet integras, som normalt katalyserar insättningen av det reverstranskriberade viral-DNA:t i värdcellens genom.
• Blockerar specifikt “strand transfer”-steget genom att chelatera de två magnesiumjonerna i enzymets aktiva säte.
• Utan integration kan proviruset inte etableras och replikationen avstannar.
• Verkar tidigt i livscykeln, efter reverstranskription men före transkription — jämför Proteashämmare som verkar sent, vid mognaden av virionen.

Farmakokinetik

• God oral biotillgänglighet; kan tas med eller utan mat.
• Halveringstid cirka 14 timmar → dosering en gång dagligen (50 mg), två gånger dagligen vid resistens eller samtidig enzyminducerare.
• Metaboliseras huvudsakligen via UGT1A1 och i mindre grad CYP450 (CYP3A4) — färre interaktioner än proteashämmare.
• Hämmar den renala transportören OCT2, vilket ger en liten reversibel kreatininstegring utan verklig GFR-påverkan.

Indikationer

• Förstahandsval vid nyupptäckt HIV-infektion hos vuxna och barn.
• Byte från äldre regimer på grund av biverkningar eller pillerbörda.
• Postexpositionsprofylax (PEP) tillsammans med tenofovir/emtricitabin.
• Kan användas vid resistens mot första generationens integrashämmare (raltegravir, elvitegravir) tack vare högre genetisk barriär.

Biverkningar

• Generellt väl tolererat. Vanligast är huvudvärk, illamående och sömnstörningar.
• Neuropsykiatriska besvär — insomni, livliga drömmar, ångest, depression; oftast tidigt och en av de vanligaste orsakerna till byte.
• Viktuppgång, särskilt i kombination med tenofoviralafenamid och hos kvinnor av afrikanskt ursprung — kliniskt betydelsefull långtidsbiverkan.
• Reversibel kreatininstegring (transportörhämning, inte njurskada).
• Ovanligt: hepatotoxicitet, hypersensitivitetsreaktion, IRIS vid behandlingsstart hos gravt immunsupprimerade.
• Tidiga signaler om neuralrörsdefekter vid konception (Tsepamo-studien) har inte bekräftats i uppföljande data — dolutegravir rekommenderas nu även under graviditet.

Interaktioner

• Polyvalenta katjoner (kalcium, järn, magnesium, aluminium i antacida) binder läkemedlet och sänker absorptionen kraftigt — ska tas 2 timmar före eller 6 timmar efter.
• Rifampicin inducerar UGT1A1 → dubblera dosen till 50 mg x 2.
• Ökar plasmakoncentrationen av Metformin via OCT2-hämning — dosjustering kan behövas.
• Karbamazepin, fenytoin och johannesört sänker koncentrationen.

Resistens

• Hög genetisk barriär — det krävs flera mutationer för klinisk resistens, till skillnad från raltegravir och elvitegravir.
• Resistensmutationer i integrasgenen: R263K, G118R, Q148 + ytterligare mutationer.
• Detta gör dolutegravir lämpligt även i tvådrogsregim och i resurssvaga miljöer där resistenstestning saknas.

Klinisk pärla

Kreatininstegring på cirka 10–15 µmol/L de första veckorna efter insatt dolutegravir är förväntad och beror på hämmad tubulär kreatininsekretion via OCT2 — inte på njurskada. Cystatin C är opåverkat och kan användas om verklig GFR behöver bedömas.

Tenta-fokus

Kunna placera integrashämmaren i HIV:s livscykel: bindning → reverstranskription (NRTI/NNRTI) → integration (INSTI) → transkription → mognad (Proteashämmare). Kom också ihåg antacida-interaktionen och dosdubbleringen vid samtidig rifampicin.

Kopplingar

• HIV — indikationen för behandlingen
• ART — kombinationsbehandlingen som dolutegravir utgör ryggraden i
• NRTI — läkemedelsklassen som kombineras med integrashämmaren
• Rifampicin — enzyminducerare som kräver dosjustering
• Tuberkulos — vanlig koinfektion där rifampicininteraktionen blir aktuell