Pleconaril
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Antiviralt medel — kapsidbindare (WIN-substans) mot Enterovirus |
| Nyckelfynd | Binder i den hydrofoba kanjonfickan i VP1 och blockerar uncoating |
| Behandling | Ej godkänt läkemedel; används endast som licenspreparat/compassionate use vid livshotande enterovirusinfektion |
Vad är det?
- Pleconaril är en syntetisk oxadiazol-isoxazolförening som riktar sig mot Picornavirus — särskilt Enterovirus och Rhinovirus.
- Utvecklades på 1990-talet men fick aldrig godkännande. Det är därför främst intressant som mekanistiskt exempel på hur virusinträde kan blockeras.
Verkningsmekanism
- Picornavirus har en icke-höljeförsedd ikosaedrisk kapsid av proteinerna VP1–VP4. På ytan finns en fördjupning, kanjonen, där receptorn binder (ICAM-1 för de flesta rhinovirus, CAR för coxsackie B, PVR/CD155 för Poliovirus).
- Under kanjongolvet ligger en hydrofob ficka i VP1 som normalt innehåller en lipid, “pocket factor”.
- Pleconaril tränger undan pocket factor och binder fickan med högre affinitet.
- Effekt: kapsiden stabiliseras och styvnar. Två steg blockeras:
- Receptorbindning försvåras (kanjonens form ändras).
- Framför allt uncoating — den konformationsändring till A-partikel som krävs för att RNA ska matas ut i cytoplasman uteblir.
- Nettoresultat: viralt (+)ssRNA når aldrig ribosomerna, ingen polyproteinsyntes, ingen replikation.
| Antiviral strategi | Exempel | Angreppspunkt |
|---|---|---|
| Kapsidbindare | Pleconaril, vapendavir | Uncoating |
| Proteashämmare | Rupintrivir (3C-proteas) | Polyproteinklyvning |
| Polymerashämmare | Remdesivir (annan virusfamilj) | RNA-syntes |
| Receptorblockad | Löslig ICAM-1 (tremacamra) | Adsorption |
Spektrum
- God aktivitet mot flertalet Enterovirus (echovirus, coxsackie A och B) och ca 90 % av rhinovirusserotyperna.
- Ingen aktivitet mot Hepatit A-virus eller Parechovirus — dessa saknar motsvarande VP1-ficka.
- Naturlig resistens finns hos vissa serotyper där fickan är för liten eller redan fylld.
Undersökt användning
- Neonatal enterovirussepsis med Hepatit och koagulopati — den studie som visade mest lovande effekt (snabbare virusclearance, trend mot förbättrad överlevnad).
- Enteroviral Meningoencefalit hos agammaglobulinemipatienter (kronisk, annars behandlingsrefraktär).
- Myokardit orsakad av coxsackie B.
- Vanlig förkylning: signifikant men kliniskt marginell effekt — sjukdomsförkortning ca 1 dygn.
Varför blev det aldrig godkänt?
- FDA avslog 2002 ansökan för förkylningsindikation. Skäl:
- Induktion av CYP3A4 → sänkta koncentrationer av perorala antikonceptiva; genombrottsblödningar och graviditeter rapporterades.
- Snabb resistensutveckling vid punktmutationer i VP1-fickan.
- Blygsam klinisk vinst i förhållande till risk vid en självläkande sjukdom.
- Intranasal beredning prövades senare mot astmaexacerbation utan övertygande resultat.
Resistens
- Punktmutationer i VP1-fickan (t.ex. V1188L, A1024V) minskar bindningen.
- Enterovirus har hög mutationsfrekvens pga avsaknad av korrekturläsning i RNA-polymeraset → resistens uppstår inom dagar vid monoterapi.
Alternativ vid svår enterovirusinfektion
- Intravenöst Immunglobulin (IVIG) — bäst dokumenterade behandlingen, förutsätter neutraliserande antikroppar i preparatet.
- Understödjande intensivvård; ECMO vid fulminant myokardit.
- Vid Poliovirus: pocapavir (annan kapsidbindare) används vid kronisk utsöndring hos immunbristpatienter.
Klinisk pärla
Tenta-fokus
Kunna principen: pleconaril är en uncoatinghämmare som fyller VP1-fickan hos icke-höljeförsedda picornavirus. Jämför med Amantadin som blockerar M2-jonkanalen hos Influensavirus — båda hindrar uncoating men på helt olika sätt.
Kopplingar
- Enterovirus — den virusgrupp läkemedlet riktar sig mot
- Picornavirus — familjen med den karakteristiska VP1-kanjonstrukturen
- Poliovirus — modellvirus för kapsidstruktur och receptorbindning
- Aseptisk meningit — vanligaste allvarliga enterovirusmanifestationen hos immunkompetenta
- CYP3A4 — enzyminduktionen som bidrog till att läkemedlet inte godkändes