Cytarabin

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Antimetabolit, pyrimidinanalog (Ara-C)
Verkningsmekanism	Ara-CTP hämmar DNA-polymeras och inkorporeras i DNA
Cellcykelfas	S-fasspecifik — kräver kontinuerlig eller upprepad exponering
Huvudindikation	AML — ryggraden i induktionsbehandling
Dosbegränsande toxicitet	Myelosuppression, vid högdos Cerebellär toxicitet
Antidot vid intratekal överdos	Ingen — dosnoggrannhet är kritisk

Verkningsmekanism

• Cytarabin (cytosinarabinosid) är en analog av deoxycytidin där ribosen bytts mot arabinos, vilket sterikt hindrar korrekt DNA-syntes.
• Fosforyleras intracellulärt av deoxycytidinkinas (dCK) i tre steg till den aktiva trifosfaten Ara-CTP.
• Ara-CTP hämmar DNA-polymeras alfa och epsilon och inkorporeras i den växande DNA-strängen → kedjeterminering, defekt reparation och Apoptos.
• Verkar enbart på celler i S-fas, vilket förklarar varför läkemedlet ges som infusion över flera dygn snarare än som bolus.

Farmakokinetik

• Ges intravenöst, subkutant eller intratekalt — biotillgängligheten peroralt är försumbar (< 20 %) på grund av deaminering.
• Inaktiveras snabbt av cytidindeaminas till Ara-U; plasmahalveringstid endast 7–20 minuter.
• Låg cytidindeaminasaktivitet i likvor gör intratekalt cytarabin långverkande — grunden för CNS-profylax.
• Liposomalt cytarabin har använts för förlängd intratekal effekt.

Indikationer

Indikation	Regim
AML, induktion	7+3: cytarabin 100–200 mg/m² kontinuerligt dag 1–7 + Daunorubicin dag 1–3
AML, konsolidering	Högdos cytarabin (HiDAC) 1–3 g/m² x 2 dagligen
ALL	Del av konsolidering och CNS-profylax
Lymfom (Burkitt, mantelcell)	Högdosprotokoll
Meningeal leukemi/lymfom	Intratekalt 30–50 mg

Biverkningar

• Myelosuppression — dosbegränsande; nadir dag 7–14, med Neutropen feber och trombocytopeni som huvudrisker.
• Cytarabinsyndrom: feber, myalgi, artralgi, makulopapulöst utslag, konjunktivit och sjukdomskänsla 6–12 timmar efter dos — behandlas med Kortikosteroider.
• Gastrointestinalt: illamående, Mukosit, diarré; i sällsynta fall neutropen enterokolit (Tyflit).
• Högdos-specifikt:
  • Cerebellär toxicitet — ataxi, dysartri, nystagmus; kontrollera cerebellär funktion före varje dos, ofta irreversibel om behandlingen fortsätter. Risken ökar med njursvikt och ålder > 60 år.
  • Kemisk Konjunktivit — förebyggs med kortisonögondroppar profylaktiskt.
  • Hand-fot-syndrom, non-kardiogent lungödem, hepatotoxicitet.
• Tumörlyssyndrom vid stor tumörbörda — förebygg med hydrering och Allopurinol/rasburikas.

Interaktioner och resistens

• Ökar risken för svår toxicitet vid nedsatt njurfunktion (högdos) — dosjustera.
• Kan minska absorptionen av Digoxin och antagonisera effekten av Gentamicin mot Klebsiella.
• Resistensmekanismer: nedreglering av deoxycytidinkinas, ökad cytidindeaminasaktivitet, expanderad intracellulär dCTP-pool som konkurrerar ut Ara-CTP, nedsatt nukleosidtransport (hENT1).

Praktisk handläggning

• Ge antiemetika, munvård mot mukosit, G-CSF enligt protokoll.
• Infektionsprofylax under neutropen fas; febril neutropeni handläggs som akut och kräver antibiotika inom en timme.
• Vid högdos: kortisonögondroppar, daglig neurologisk bedömning (skriva namn, finger-näs, gångprov).

Klinisk pärla

Låt patienten skriva sitt namn och gå några steg före varje högdosdos. Debuterande Cerebellär toxicitet upptäcks bäst kliniskt, och om behandlingen avbryts i tid kan skadan gå tillbaka — fortsätter man riskerar patienten bestående ataxi.

Tenta-fokus

7+3-regimen vid AML: cytarabin i 7 dagar + antracyklin i 3 dagar. Cytarabin är S-fasspecifikt och därför ges det som kontinuerlig infusion — inte bolus. Cerebellär toxicitet och konjunktivit hör till högdosbehandling.

Kopplingar

• Akut myeloisk leukemi — huvudindikationen
• Daunorubicin — partnern i 7+3-regimen
• Myelosuppression — dosbegränsande toxicitet
• Cerebellär toxicitet — den karakteristiska högdosbiverkningen
• Antimetabolit — läkemedelsklassen
• Tumörlyssyndrom — akut komplikation vid behandlingsstart