PTCH1

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Patched 1 — en 12-transmembranreceptor som fungerar som tumörsuppressor och är receptor för Hedgehog-liganderna (SHH, IHH, DHH).

Mekanism — en dubbel negation

• I frånvaro av ligand hämmar PTCH1 aktivt Smoothened (SMO), en GPCR-liknande transduktor i primärciliet. Vägen är avstängd; GLI-transkriptionsfaktorerna klyvs till repressorform.
• När Hedgehog binder PTCH1 släpper hämningen → SMO aktiveras → GLI1/2 stabiliseras i aktivatorform → transkription av GLI1, PTCH1, Cyklin D, MYC, BCL2.
• PTCH1-förlust ger därmed konstitutivt aktiv signalering utan ligand.

Tenta-fokus

Att PTCH1 hämmar SMO, och att ligandbindning släpper hämningen, är en dubbel negation som är lätt att kasta om på tentan. Konsekvensen för farmakologin är att man inte kan ersätta en förlorad tumörsuppressor — man måste istället blockera nedströmsnoden. Därför riktas alla läkemedel mot SMO (Vismodegib, Sonidegib) och inte mot PTCH1. Det illustrerar den generella regeln att tumörsuppressorer inte är drogbara, men deras nedströmseffektorer är det.

Normal funktion

• Hedgehog-vägen styr embryonal mönsterbildning: neuralrörets dorsoventrala axel, extremitetsknoppar, ansiktsutveckling, Cerebellum.
• Hos vuxna: stamcellsunderhåll och vävnadsreparation, i övrigt i stort sett avstängd.

Sjukdomar

• Basalcellscancer — PTCH1-mutation i >70 %, SMO-aktiverande mutation i ytterligare ~10 %. Vägen är i praktiken aktiverad i alla BCC.
• Gorlins syndrom (nevoid basalcellscancersyndrom) — germline-PTCH1; multipla BCC från ung ålder, Odontogena keratocystor, palmoplantara pits, kalkning av falx cerebri, makrocefali, revbensanomalier, Medulloblastom hos ca 5 %.
• Medulloblastom SHH-subtyp — en av fyra molekylära grupper.
• Ligandberoende aktivering ses vid Pankreascancer och andra tumörer där stromat driver signaleringen.

Klinisk pärla

Patienter med Gorlins syndrom är extremt strålkänsliga — radioterapi mot ett medulloblastom kan framkalla hundratals basalcellscancrar inom strålfältet några år senare. Detta gör att diagnosen måste ställas före behandlingsbeslut hos ett barn med medulloblastom, och att DT-undersökningar bör begränsas livet ut. Att en ärftlig diagnos ändrar behandlingsval snarare än bara uppföljning är samma princip som vid Li-Fraumenis syndrom.

Behandling

• Vismodegib och Sonidegib — SMO-hämmare vid lokalt avancerad eller metastaserad BCC och vid Gorlins syndrom.
• Glasdegib vid AML i kombination med lågdos cytarabin.
• Biverkningar följer direkt av vägens normalfysiologi: muskelkramper, smakbortfall (ageusi), alopeci, viktnedgång — och kraftig teratogenicitet.

Tenta-fokus

Hedgehog-hämmares teratogenicitet är den mest dramatiska i modern onkologi: SHH styr medellinjens delning i det tidiga embryot, och blockad ger holoprosencefali — samma fenotyp som ses hos får som betat på Veratrum californicum, vilket är hur den naturliga SMO-hämmaren cyklopamin upptäcktes och namngavs. Strikt antikonception krävs under och i 20–24 månader efter vismodegib. Resistens uppstår typiskt genom SMO-mutation i bindningsfickan (D473H), helt analogt med gatekeeper-mutationer vid BCR-ABL och EGFR.

Kopplingar

Relaterat: Basalcellscancer, Hedgehog, Gorlins syndrom, Medulloblastom, Vismodegib, Tumörsuppressorgen