JC-virus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · DNA-virus · cirkulärt dsDNA · naket · Polyomaviridae

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Polyomaviridae, släkte Betapolyomavirus
Genom	Cirkulärt dubbelsträngat DNA, ca 5,1 kb, superspiraliserat med värdens histoner
Baltimore-grupp	I (dsDNA)
Hölje	Nej — naket, miljöstabilt
Morfologi	Ikosaedral kapsid, ca 40–45 nm, VP1/VP2/VP3
Replikationsplats	Cellkärna
Reservoar	Enbart människa; livslång latens i Njure, Benmärg och lymfoid vävnad
Smittväg	Sannolikt oral/respiratorisk i barndomen; utsöndras i urin
Inkubationstid	Primärinfektion asymtomatisk; PML uppträder efter månader–år av Immunsuppression
R₀	Ej relevant — närmast universell subklinisk spridning
Serotyper/Typer	Genotyp 1–8 (geografiskt kopplade); arketyp-NCCR (urin) vs rearrangerad NCCR (hjärna)
Målorgan	Oligodendrocyter och astrocyter i CNS; latens i Njure
Anmälningspliktig	Nej

Vad är agenset?

• JC-virus (John Cunningham-virus, efter den patient från vars hjärna det isolerades 1971) är ett litet naket DNA-virus i polyomavirusfamiljen.
• Genomet är litet men effektivt organiserat: en tidig region som kodar för stort T-antigen och litet t-antigen, en sen region för kapsidproteinerna VP1–VP3 och agnoprotein, samt en icke-kodande kontrollregion (NCCR) som styr både replikation och tropism.
• NCCR är nyckeln till patogenesen: den “arketypiska” varianten som cirkulerar i njure och urin är i praktiken oförmögen att orsaka PML. Först när NCCR genomgår duplikationer och deletioner (rearrangerad form) får viruset förmåga att replikera effektivt i gliaceller.
• Stort T-antigen binder och inaktiverar p53 och Rb, driver cellen in i S-fas och tillhandahåller helikasaktivitet — samma princip som SV40 och besläktad med HPV:s E6/E7.

Epidemiologi

• Seroprevalens 50–80 % hos vuxna — de allra flesta smittas i barn- och ungdomsåren utan symtom.
• Viruset utsöndras intermittent i urin hos ca 20–30 % av friska vuxna.
• PML är extremt sällsynt hos immunfriska — praktiskt taget alla fall uppträder vid uttalad Immunsuppression.
• Riskgrupper: obehandlad HIV med CD4 <200 (historiskt den största gruppen), Natalizumab-behandlad Multipel skleros, hematologiska maligniteter, organtransplanterade, behandling med rituximab, efalizumab, dimetylfumarat, fingolimod och andra selektiva immunmodulerare.
• Incidensen av HIV-associerad PML har sjunkit kraftigt med ART, medan läkemedelsassocierad PML ökat.

Smittvägar och smittsamhet

• Smittvägen är inte fullständigt klarlagd; sannolikt oral eller respiratorisk exposition i barndomen, möjligen via kontaminerat vatten (viruset är miljöstabilt och påvisas i avloppsvatten).
• Efter primärinfektionen etableras livslång latens i njurepitel, Benmärg och lymfoid vävnad.
• Person-till-person-smitta i vuxen ålder är inte en klinisk fråga — sjukdomen uppstår genom reaktivering av eget latent virus, inte genom nysmitta.
• Ingen isolering krävs för PML-patienter.

Livscykel

• Primärinfektion i barndomen (troligen tonsiller/lymfoid vävnad) → spridning till njurepitel och benmärg → latens.
• Vid Immunsuppression, särskilt sviktande CD4+- och CD8+-T-cellsövervakning, reaktiveras viruset i benmärg och lymfocyter.
• Virus transporteras till CNS, sannolikt i B-lymfocyter som trojansk häst.
• I hjärnan sker NCCR-rearrangering och viruset förvärvar gliatropism.
• Produktiv, lytisk infektion av oligodendrocyter → myelinförlust; abortiv infektion av astrocyter → bisarra, transformerade jätteastrocyter.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Inträde i gliaceller via serotoninreceptorn 5-HT2A samt bindning till sialylerad laktoserie-tetrasackarid (LSTc) via VP1.
• Oligodendrocyter är den kritiska målcellen — varje oligodendrocyt myeliniserar flera axoner, så destruktion av få celler ger stora demyeliniseringshärdar.
• Demyelinisering utan inflammation är kärnfyndet: multifokala, sammanflytande härdar i vit substans, klassiskt subkortikalt och asymmetriskt, som inte laddar kontrast (till skillnad från MS-plack i aktiv fas och till skillnad från toxoplasmos-abscesser).
• Histologiskt: förstorade oligodendrocytkärnor med basofila inklusioner, bisarra astrocyter, skumceller/makrofager.
• Vid IRIS efter immunrekonstitution byter bilden karaktär och lesionerna kan börja ladda kontrast och svullna — vilket paradoxalt innebär kliniskt försämring trots förbättrat immunförsvar.

Virulensfaktorer

• Rearrangerad NCCR — den avgörande “virulensfaktorn”, eftersom den möjliggör replikation i gliaceller.
• Stort T-antigen — inaktiverar p53 och Rb, tvingar cellen in i S-fas, egen helikasaktivitet vid replikationsstart.
• Litet t-antigen — hämmar PP2A och understödjer transformation.
• Agnoprotein — viroporin som underlättar virionfrisättning och stör DNA-reparation.
• Naket, höljelöst kapsid — extrem miljöstabilitet och resistens mot lipidlösningsmedel.
• Latens i immunprivilegierade nischer — undgår immunövervakning under decennier.

Symtom och klinisk bild

• PML — progressiv multifokal leukoencefalopati är den dominerande manifestationen.
• Insidiös debut över veckor med fokala, subakut progredierande bortfall: hemipares, synfältsbortfall och kortikal blindhet, Afasi, ataxi, kognitiv svikt och personlighetsförändring.
• Feber och huvudvärk saknas typiskt — det är ingen klassisk Encefalit.
• Krampanfall hos ca 20 %.
• Obehandlad HIV-associerad PML: median överlevnad 3–6 månader.
• Natalizumab-associerad PML utvecklas ofta smygande med kognitiva och beteendemässiga symtom och kan initialt misstas för MS-skov — men MS-skov kommer akut över dagar, PML kryper fram över veckor.
• Ovanligare manifestationer: JCV-granulacellsneuronopati (cerebellär atrofi), JCV-encefalopati (kortikal), JCV-meningit.

Diagnostik

• MRT hjärna: multipla asymmetriska T2/FLAIR-hyperintensa lesioner i vit substans, ofta med engagemang av U-fibrer, utan masseffekt och utan kontrastuppladdning.
• PCR för JC-virus-DNA i likvor — hög specificitet; sensitiviteten är dock lägre (60–80 %) särskilt vid låg virusmängd, så ett negativt svar utesluter inte PML.
• Hjärnbiopsi är referensmetod vid negativ likvor-PCR och stark klinisk misstanke.
• Anti-JCV-antikroppsindex i serum (Stratify) används för riskstratifiering före och under Natalizumab-behandling — index <0,9 innebär mycket låg risk, index >1,5 kombinerat med >24 månaders behandling och tidigare immunsuppression ger högst risk.
• Differentialdiagnoser: Multipel skleros-skov, HIV-encefalopati, CNS-lymfom, cerebral toxoplasmos.

Behandling och profylax

• Det finns ingen specifik antiviral behandling. Cidofovir, mefloquin, mirtazapin (5-HT2A-blockad) och cytarabin har alla prövats utan övertygande effekt.
• Behandlingen är att återställa immunförsvaret:
  • Vid HIV: starta eller optimera ART omgående.
  • Vid Natalizumab: sätt ut läkemedlet och gör plasmaferes/immunadsorption för att snabbt avlägsna antikroppen.
  • Vid transplantation/immunsuppression: reducera immunsuppressionen så långt det går.
• Räkna med IRIS när immunförsvaret återvänder — försämring, svullnad och kontrastuppladdning på MR; behandlas med Kortikosteroider.
• Experimentellt: adoptiv överföring av BK/JCV-specifika T-celler, samt checkpointhämmare (pembrolizumab) med rapporterade men obekräftade framgångar.
• Prevention: riskstratifiering med anti-JCV-index och regelbunden MR-övervakning hos natalizumabbehandlade.

Tenta-fokus

PML = subakut progredierande fokala neurologiska bortfall + multifokala vitsubstanslesioner UTAN kontrastuppladdning + immunsuppression. Avsaknaden av kontrastuppladdning och masseffekt skiljer PML från toxoplasmos och CNS-lymfom hos HIV-patienten.

Klinisk pärla

Anti-JCV-antikroppsindex före Natalizumab-start är inte en formalitet: en seronegativ patient har en PML-risk i storleksordningen 1 på 10 000, medan en patient med högt index, mer än två års behandling och tidigare immunsuppression har en risk kring 1 på 100. Samma läkemedel, hundrafaldigt olika risk.

Kopplingar

Relaterat: Polyomavirus, BK-virus, PML, Multipel skleros, Natalizumab, HIV, IRIS, Demyelinisering, Modul 5 - CNS-infektioner & sexuellt överförbara infektioner