Fingolimod

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Sfingosin-1-fosfatreceptormodulator (S1P), peroral immunmodulerare
Nyckelfynd	”Fångar” lymfocyter i lymfknutorna → kraftig Lymfopeni i blod
Behandling	0,5 mg × 1 peroralt vid skovvis förlöpande Multipel skleros

Vad är det?

• Första perorala sjukdomsmodifierande läkemedlet vid Multipel skleros (godkänt 2010).
• Strukturell analog till sfingosin, ursprungligen härlett ur svampen Isaria sinclairii.
• Prodrug som fosforyleras in vivo av sfingosinkinas 2 till aktiv fingolimodfosfat.

Verkningsmekanism

• Fingolimodfosfat binder S1P-receptorerna S1P1, S1P3, S1P4 och S1P5.
• Verkar som funktionell antagonist: efter initial agonism internaliseras och nedbryts S1P1 på lymfocytytan permanent.
• Utan S1P1 kan lymfocyten inte känna av S1P-gradienten mellan lymfknuta (låg S1P) och blod/lymfa (hög S1P) → utvandring från lymfknutan blockeras.
• Följd: 70–80 % minskning av perifera lymfocyter, framför allt naiva och centrala minnes-T-celler samt Th17-celler. Effektorminnes-T-celler (viktiga för immunövervakning) sparas relativt.
• S1P5-bindning i CNS kan ge direkta effekter på Oligodendrocyter och Astrocyter — möjlig neuroprotektiv komponent.

Farmakokinetik

• Biotillgänglighet > 90 %, oberoende av föda.
• Metaboliseras huvudsakligen av CYP4F2; långsam elimination.
• Halveringstid 6–9 dygn → lymfocyttalet normaliseras först 1–2 månader efter utsättning.
• Stor distributionsvolym, hög fettlöslighet, passerar Blod-hjärnbarriären.

Indikationer och effekt

• Högaktiv skovvis förlöpande Multipel skleros, inklusive barn från 10 år.
• Minskar årlig skovfrekvens med ca 50 % jämfört med placebo och ca 40 % jämfört med Interferon beta.
• Reducerar antalet nya T2-lesioner och gadoliniumladdande lesioner på MR.

Preparat	Receptorselektivitet	Halveringstid	Kardiell första-dos-observation
Fingolimod	S1P1,3,4,5	6–9 dygn	Ja, 6 timmar
Siponimod	S1P1,5	~30 h	Ja, vid riskfaktorer
Ozanimod	S1P1,5	~19 h	Nej (dostitrering)
Ponesimod	S1P1	~33 h	Nej (dostitrering)

Biverkningar

• Första-dos-bradykardi: S1P3-medierad aktivering av GIRK-kanaler i Sinusknutan. Puls sjunker maximalt efter 4–5 timmar; AV-block I–II kan uppträda. Kräver 6 timmars EKG-övervakning vid första dosen.
• Makulaödem hos 0,3–1,1 % — högre risk vid Diabetes mellitus och tidigare Uveit. Ögonbottenundersökning efter 3–4 månader.
• Levertransaminasstegring (upp till 8 % > 3× ULN).
• Infektioner: Herpes zoster, Varicella zoster-primärinfektion (kan bli fulminant), Kryptokockmeningit, enstaka fall av PML.
• Hypertoni, huvudvärk, hosta, sänkt FEV1/DLCO.
• Ökad risk för Basalcellscancer och andra hudmaligniteter — årlig hudkontroll.

Kontraindikationer och kontroller före start

• Nyligen genomgången Hjärtinfarkt, instabil angina, Stroke, hjärtsvikt NYHA III–IV, AV-block II typ 2 eller III utan pacemaker, sjuk sinusknuta.
• Samtidig behandling med klass Ia/III Antiarytmika.
• Före start: EKG, blodstatus, leverprover, Varicella zoster-serologi (vaccinera seronegativa och vänta 1 månad), MR hjärna, ögonundersökning, graviditetstest.
• Teratogent — säker antikonception under behandling och 2 månader efter utsättning.

Interaktioner

• Additiv bradykardi med Betablockerare, Verapamil, Diltiazem, Digoxin.
• QT-förlängande läkemedel ökar arytmirisken.
• Levande vaccin ska undvikas under och 2 månader efter behandling.

Tenta-fokus

Reboundfenomen: abrupt utsättning kan utlösa svår skovaktivitet som överstiger utgångsnivån, ibland 2–4 månader efter stopp. Planera alltid övergången till nästa preparat aktivt — utsättning utan plan är farligare än fortsatt behandling.

Klinisk pärla

Lymfopeni under fingolimod är den förväntade farmakodynamiska effekten, inte en biverkning. Behandlingen avbryts först vid lymfocyter < 0,2 × 10⁹/L. Ett normalt lymfocyttal under pågående behandling ska däremot väcka frågan om följsamhet.

Kopplingar

• Multipel skleros — indikationen; jämför med Natalizumab och Okrelizumab
• Sfingosin-1-fosfatreceptor — receptorfamiljen som styr lymfocytutvandring
• Lymfopeni — den avsedda effekten och samtidigt infektionsrisken
• PML — sällsynt men fruktad komplikation av flera MS-läkemedel
• Makulaödem — organspecifik biverkan som kräver planerad ögonkontroll