CuraKI

Disulfiram

Disulfiram

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

  • En irreversibel hämmare av aldehyddehydrogenas (ALDH), framför allt den mitokondriella ALDH2, som används som aversionsbehandling vid alkoholberoende (Antabus).
  • Effekten bygger inte på att minska sug eller belöning, utan på att göra alkoholintag kroppsligt obehagligt genom att blockera nedbrytningen av acetaldehyd.
  • Upptäcktes av en slump: arbetare i gummiindustrin som exponerades för tiuramderivat blev illamående av alkohol.

Varför är det viktigt / Mekanism

  • Normal alkoholmetabolism i två steg:
    1. Etanol → acetaldehyd via Alkoholdehydrogenas (ADH, cytosol; även CYP2E1 och katalas i mindre grad).
    2. Acetaldehyd → acetat via aldehyddehydrogenas (ALDH2, mitokondrie), varefter acetat går in i normal metabolism.
  • Både ADH och ALDH använder NAD⁺ som kofaktor, vilket ger ett kraftigt förändrat NADH/NAD⁺-förhållande vid alkoholintag — förklaringen till alkoholinducerad laktacidos, hypoglykemi, ketos och fettlever (se REDOX).
  • Acetaldehyd är den toxiska metaboliten och orsaken till huvuddelen av bakrusets symtom. Disulfiram hämmar ALDH2 irreversibelt → acetaldehydkoncentrationen stiger 5–10-faldigt vid alkoholintag.
  • Disulfiram-etanolreaktionen uppstår inom 5–15 minuter: flush, intensiv värmekänsla, pulserande huvudvärk, illamående och kraftig kräkning, takykardi, palpitationer, hypotoni, dyspné, bröstsmärta, svettning, yrsel och ångest. Vid högre alkoholintag kan reaktionen bli allvarlig med arytmi, kardiovaskulär kollaps, kramper och död.
  • Disulfiram hämmar dessutom dopamin-β-hydroxylas, vilket minskar noradrenalinsyntesen och bidrar till hypotonin — och samtidigt ackumuleras dopamin, vilket kan förklara enstaka fall av psykos.
  • Irreversibiliteten är kliniskt central: effekten kräver nysyntes av enzym och kvarstår därför 1–2 veckor efter sista dos. En patient som slutar ta tabletten kan inte dricka riskfritt förrän efter cirka två veckor.
  • Kinetik: disulfiram är en prodrug som metaboliseras till dietylditiokarbamat och vidare till aktiva metaboliter; enzymhämningen etableras efter cirka 12 timmar.

Klinisk relevans & Diagnostik

  • Förutsättningar för behandling: motiverad patient, informerat samtyckte, övervakat intag (effekten står och faller med att tabletten faktiskt tas — därför är övervakat intag den enskilt starkaste prediktorn för effekt i studier), samt att patienten är helt nykter vid start (minst 12–24 timmar).
  • Kontraindikationer: Hjärtsvikt, Ischemisk hjärtsjukdom, allvarlig arytmi, svår leversvikt, psykos, graviditet, samt bristande förmåga att förstå riskerna.
  • Kända fällor med dolda alkoholkällor — patienten måste informeras: hostmediciner och elixir, munvatten, alkoholhaltiga desinfektionsmedel (inklusive handsprit vid rikligt bruk), vissa matlagningssåser, samt metronidazol och vissa cefalosporiner som ger en likartad reaktion via samma mekanism (“disulfiramliknande reaktion”).
  • Egna biverkningar oberoende av alkohol: metallisk eller vitlöksliknande smak, trötthet, huvudvärk, akne, perifer neuropati, optikusneuropati, och hepatotoxicitet inklusive sällsynt fulminant leversvikt — därför kontroll av transaminaser före start och regelbundet därefter.
  • Interaktioner: disulfiram hämmar CYP2E1 och CYP2C9 → förstärkt effekt av warfarin, fenytoin, isoniazid och teofyllin (se Cytokrom P450).
  • Plats i behandlingsarsenalen: disulfiram är ett av tre etablerade läkemedel vid alkoholberoende, med naltrexon (opioidantagonist, minskar belöning och mängd) och akamprosat (glutamatmodulerande, stödjer abstinens) som de övriga. Disulfiram passar bäst vid mål om total abstinens och där övervakat intag är möjligt, medan naltrexon fungerar även vid mål om minskat drickande.
  • Onkologisk kuriositet med relevans: disulfiram och dess kopparkomplex har studerats som proteasomhämmare och ALDH-hämmare mot cancerstamceller — en illustration av läkemedelsrepositionering.

Klinisk pärla

Metronidazol och alkohol ger samma reaktion via samma mekanism. Att fråga om alkoholvanor och informera om det innan man skriver ut metronidazol tar tio sekunder och besparar patienten en obehaglig och skrämmande upplevelse.

Tenta-fokus

Kunna att disulfiram irreversibelt hämmar aldehyddehydrogenas så att acetaldehyd ackumuleras, kunna reaktionens symtombild, och kunna att effekten kvarstår 1–2 veckor efter utsättning eftersom enzymet måste nysyntetiseras.

Kopplingar

Relaterat: Alkohol, Alkoholberoende, Metanolförgiftning, Fas I-metabolism

Graph View

Backlinks