Pyrazinamid

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Ett av de fyra läkemedlen i standardbehandlingen av Tuberkulos (RIPE: rifampicin, Isoniazid, pyrazinamid, Etambutol).
• Ges under de första två månaderna (intensivfasen) och är skälet till att en TB-kur kan kortas från 9 till 6 månader.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Prodrug som aktiveras av mykobakteriens eget enzym pyrazinamidas (PncA) till pyrazinsyra.
• Verkar bara i sur miljö (pH under cirka 5,5) — alltså inuti aktiverade Makrofagers fagolysosom och i det sura, kaseösa centrumet av ett granulom.
• Där dödar den de halvvilande, långsamt metaboliserande bakterier som ingen annan TB-medicin kommer åt. Rifampicin och isoniazid är effektivast mot snabbväxande bakterier.
• Det är exakt dessa persisterande populationer som annars orsakar återfall — och därför pyrazinamid förkortar hela kuren.
• Resistens uppstår oftast genom mutation i pncA → prodrugen aktiveras aldrig.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Biverkningar: hepatotoxicitet (dosberoende, den mest levertoxiska av RIPE-läkemedlen), hyperurikemi med artralgi (pyrazinsyra hämmar urinsyrautsöndringen i tubuli) och utslag.
• Artralgin är vanlig men oftast ofarlig och kräver sällan utsättning; verklig giktattack är däremot skäl att ompröva.
• Resistensbestämning för pyrazinamid är tekniskt svår eftersom odlingsmediet måste vara surt, vilket i sig hämmar mykobakterietillväxten. Genotypning av pncA används därför ofta i stället.
• Undviks vid uttalad leversjukdom och vid graviditet i vissa riktlinjer (används dock i WHO:s regimer).

Klinisk pärla

Pyrazinamid illustrerar varför TB-behandling måste vara en kombination: olika läkemedel når olika bakteriepopulationer i olika metabola tillstånd och i olika mikromiljöer. Monoterapi selekterar resistens och missar dessutom persisterarna.

Tenta-fokus

Alla fyra RIPE-läkemedel har sin egen signaturbiverkning: rifampicin (orange kroppsvätskor, enzyminduktion), isoniazid (perifer neuropati — förebyggs med pyridoxin), pyrazinamid (hyperurikemi, hepatotoxicitet), etambutol (optikusneurit med rödgrön färgsinnesrubbning).

Kopplingar

Relaterat: Tuberkulos, Isoniazid, Etambutol, Mykobakterier, Granulom, Makrofager