Anaplasma phagocytophilum

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · obligat intracellulär · ordningen Rickettsiales · fästingburen · infekterar neutrofiler

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Obligat intracellulär gramnegativ bakterie, familj Anaplasmataceae
Genom	Cirkulärt DNA ~1,47 Mb; saknar gener för LPS- och peptidoglykansyntes (unikt inom Rickettsiales)
Målcell	Neutrofil granulocyt – bildar intracytoplasmatiska mikrokolonier, morulae
Reservoar	Smågnagare (skogssork, åkersork), rådjur, hjort; i Sverige även häst och nöt
Vektor	Ixodes ricinus i Europa, I. scapularis och I. pacificus i Nordamerika
Smittväg	Fästingbett; kräver minst 24–48 timmars fastsittande
Inkubationstid	5–14 dygn
Geografi	Hela norra halvklotet; endemisk i Sverige där I. ricinus finns
Målorgan	Blod och benmärg, mjälte, lever; ingen egentlig vaskulit
Sjukdomsnamn	Human granulocytär anaplasmos (HGA), veterinärt “betesfeber”/tick-borne fever
Anmälningspliktig	Nej i Sverige

Vad är agenset?

• Anaplasma phagocytophilum är en obligat intracellulär bakterie i ordningen Rickettsiales, nära besläktad med Ehrlichia men skild från Rickettsia genom att den inte har endotelcellstropism och inte orsakar vaskulit.
• Dess mest anmärkningsvärda egenskap är att den infekterar och parasiterar den neutrofila granulocyten – alltså exakt den cell som är kroppens främsta försvar mot bakterier. Den överlever inne i den cell som är byggd för att döda den.
• Den saknar gener för LPS och peptidoglykan helt, vilket gör den osynlig för TLR4 och NOD-receptorer och dessutom naturligt resistent mot alla Betalaktamantibiotika.
• Bakterien bildar karakteristiska intracytoplasmatiska inklusioner – morulae (av latinets morum, mullbär) – som kan ses i blodutstryk.

Livscykel och vektor

• Enzootisk cykel: fästinglarver och nymfer infekteras när de suger blod på infekterade smågnagare (i Europa framför allt skogssork och åkersork). Bakterien överförs transstadialt (larv → nymf → adult) men inte transovariellt – det innebär att fästingen måste smittas på nytt i varje generation och att gnagarreservoaren är obligatorisk. Detta är en viktig skillnad mot fläckfeberrickettsiorna.
• Rådjur och hjort fungerar som viktiga födovärdar för adulta fästingar och upprätthåller fästingpopulationen.
• Överföring till människa kräver 24–48 timmars fastsittande – bakterien måste först uppregleras i fästingens spottkörtlar. Tidigt avlägsnande av fästingen förhindrar därför smitta.
• Bakterien orsakar även viktig veterinär sjukdom: betesfeber hos får och nöt samt granulocytär anaplasmos hos häst och hund.

Epidemiologi

• Seroprevalensen i svenska riskområden är hög (10–20 % i vissa material) medan antalet kliniskt diagnostiserade fall är litet – de flesta infektioner är alltså subkliniska eller mycket lindriga.
• I USA rapporteras 5 000–6 000 fall per år med kraftigt stigande trend, framför allt i Nordöstra USA och Övre Mellanvästern.
• Bärarfrekvensen i svenska Ixodes ricinus är storleksordningen 1–10 % beroende på region och fästingstadium.
• Incidensen och svårighetsgraden stiger med åldern; svår sjukdom ses främst hos personer över 60 år och hos immunsupprimerade.
• Samtidig infektion (koinfektion) med Borrelia burgdorferi och TBE-virus förekommer eftersom samma fästing kan bära flera agens – ett kliniskt viktigt fenomen som kan ge atypiska förlopp.

Smittvägar och smittsamhet

• Fästingbett är den helt dominerande smittvägen.
• Blodtransfusion är en dokumenterad smittväg – bakterien överlever i kylförvarade erytrocytkoncentrat i veckor.
• Perinatal smitta och direktkontakt med infekterat blod från slaktdjur är beskrivna men mycket ovanliga.
• Ingen person-till-person-smitta i övrigt.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Bakterien binder till PSGL-1 (P-selektin glykoproteinligand 1) och sialyl-Lewis x på neutrofilens yta och tas upp i ett vakuol.
• Överlevnadsmekanismerna i neutrofilen är kärnan i patogenesen:
  • Blockerar fagolysosomfusion – vakuolen får aldrig lysosomala enzymer.
  • Hämmar den respiratoriska bursten genom att blockera sammansättningen av NADPH-oxidas (nedreglering av gp91phox och rac2) – neutrofilen kan inte producera superoxid.
  • Fördröjer neutrofilens spontana apoptos från 6–12 timmar till flera dygn genom att uppreglera BFL-1 – bakterien behöver tid att replikera i en cell som normalt dör snabbt.
  • Nedreglerar adhesionsmolekyler och kemotaxi – den infekterade neutrofilen fungerar sämre.
• Resultatet är en funktionell neutrofildefekt som förklarar varför patienterna får opportunistiska sekundärinfektioner (invasiv svampinfektion, HSV, gramnegativ sepsis) och varför dessa, inte anaplasmosen i sig, ofta orsakar dödsfallen.
• Sjukdomsbilden är till stor del immunmedierad: vävnadsskadan orsakas av IFN-γ och makrofagaktivering snarare än av bakteriens bakteriemängd. Detta förklarar hemofagocytos, hepatit och cytopenier.
• Ingen vaskulit och inget utslag – ett avgörande diagnostiskt särdrag jämfört med rickettsioserna.

Virulensfaktorer

• Msp2/P44 ytproteinfamilj – adhesin med omfattande antigen variation via genkonversion från ett stort arkiv av tysta kassetter; huvudmekanism för persistens.
• Blockad av fagolysosomfusion.
• Hämning av NADPH-oxidas och den respiratoriska bursten.
• Antiapoptotisk verkan på neutrofilen (uppreglering av BFL-1, nedreglering av kaspas 3).
• AnkA och Ats-1 – effektorer som translokeras via ett Typ IV-sekretionssystem; AnkA går till neutrofilens cellkärna och omprogrammerar värdgenuttryck epigenetiskt.
• Avsaknad av LPS och peptidoglykan – undviker igenkänning via TLR4 och NOD, samt naturlig betalaktamresistens.
• Kolesterolberoende – bakterien importerar värdkolesterol till sitt membran.

Symtom och klinisk bild

• Ospecifik febersjukdom – “sommarinfluensa”: hög feber, frossa, uttalad huvudvärk, myalgi och sjukdomskänsla, ofta med illamående.
• Utslag är sällsynt (<10 %) och talar snarare för annan diagnos – detta skiljer HGA skarpt från rickettsios och (delvis) från ehrlichios.
• Den diagnostiska laboratorietriaden: Trombocytopeni, Leukopeni (särskilt lymfopeni) och förhöjda Transaminaser hos en febril patient efter fästingexposition. Även anemi och förhöjt LD ses.
• Hostan, dyspné och interstitiella lunginfiltrat förekommer.
• Svår sjukdom (hos 3–7 %): ARDS, septisk chock-liknande bild, rabdomyolys, akut njurskada, hemofagocytiskt syndrom (HLH), demyeliniserande polyneuropati och opportunistiska sekundärinfektioner.
• Mortalitet <1 % med behandling; högre hos äldre och immunsupprimerade.
• Neurologiska komplikationer är ovanliga (till skillnad från vid ehrlichios), men brachial plexopati finns beskriven.

Tenta-fokus

Feber + trombocytopeni + leukopeni + transaminasstegring efter fästingbett = anaplasmos tills motsatsen bevisats. Kombinationen låga blodvärden och höga levervärden är det som ska sätta igång tanken – och den skiljer HGA från borrelios (normala blodprover, erythema migrans) och från TBE (tvåfasigt förlopp, CNS-bild, ofta leukocytos).

Klinisk pärla

Titta i blodutstryket – morulae i neutrofilernas cytoplasma kan ses hos 20–80 % av patienterna under första sjukdomsveckan och ger en diagnos på minuter. Ring laboratoriet och be dem specifikt leta. Vid ehrlichios sitter morulae i stället i monocyterna: Anaplasma = neutrofil, Ehrlichia chaffeensis = monocyt.

Diagnostik

• PCR på EDTA-blod är förstahandsmetod – högst känslighet under första veckan innan antibiotika satts in.
• Blodutstryk med Wright- eller Giemsafärgning för morulae i neutrofiler – snabb men kräver att någon letar aktivt.
• Serologi (IFA) med parade sera 2–4 veckor isär; en enstaka titer är svårtolkad på grund av hög bakgrundsseroprevalens i endemiska områden.
• Odling i HL-60-cellinje – forskningsmetod.
• Överväg alltid koinfektion med Borrelia burgdorferi, TBE-virus och (i USA) Babesia.

Behandling och profylax

• Doxycyklin 100 mg × 2 i 10 dygn är förstahandsval; svaret är snabbt – feberfrihet inom 24–48 timmar, vilket i sig är diagnostiskt stödjande.
• Doxycyklin ges även till barn under 8 år vid misstanke – risken med obehandlad sjukdom överstiger vida risken för tandmissfärgning vid en kort kur.
• Rifampicin är alternativ vid graviditet och doxycyklinallergi.
• Betalaktamantibiotika, sulfa och aminoglykosider saknar effekt.
• Doxycyklin täcker samtidigt Borrelia burgdorferi – vilket är praktiskt vid koinfektion – men inte Babesia.
• Profylax: heltäckande kläder, repellent, daglig kroppsinspektion och avlägsnande av fästingen inom 24 timmar, vilket i praktiken förhindrar smitta. Ingen antibiotikaprofylax efter fästingbett. Inget vaccin.

Kopplingar

Relaterat: Ehrlichia, Rickettsia, Borrelia burgdorferi, TBE-virus, Ixodes ricinus, Babesia, Neutrofil granulocyt, Trombocytopeni, Doxycyklin, Zoonos, Modul 2 - Tropiska sjukdomar