Trypanosoma cruzi

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Protozo · kinetoplastid · obligat intracellulär (amastigot) · vektorburen (Vägglusskinnbagge) · Zoonos

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Encellig eukaryot Protozo, flagellat i familjen Trypanosomatidae (kinetoplastider)
Sjukdom	Chagas sjukdom (amerikansk trypanosomiasis)
Stadier i människa	Trypomastigot (blod, icke-delande) och Amastigot (intracellulär, delande)
Stadier i vektorn	Epimastigot (delande i tarm) och metacyklisk trypomastigot (infektiös, i faeces)
Värdcell	Framför allt Kardiomyocyter, glatt muskulatur, ganglieceller i tarmväggen, makrofager
Vektor	Vägglusskinnbagge (triatomin, “kissing bug”) — Triatoma, Rhodnius, Panstrongylus
Smittmekanism	Stercorär — smittan finns i insektens avföring, inte i saliven
Reservoar	Över 150 däggdjursarter: pungråtta, bältdjur, gnagare, hund, katt — Zoonos
Målorgan	Hjärta och Matstrupe/Kolon (autonoma ganglier)
Inkubationstid	Vektorburen: 1–2 veckor. Oral smitta: 3–22 dygn
R-värde	Lågt, cirka 0,5–1 i endemiska områden; ineffektiv vektor med långsam transmission
Global börda	6–7 miljoner infekterade, cirka 10 000 dödsfall per år

Vad är agenset?

• Trypanosoma cruzi är en kinetoplastid protozo och orsaken till Chagas sjukdom. Den beskrevs 1909 av Carlos Chagas, som i ett unikt vetenskapshistoriskt fall beskrev vektorn, parasiten och sjukdomen samtidigt.
• Parasiten har fyra morfologiska stadier, definierade av kinetoplastens läge relativt kärnan och flagellens utgångspunkt:
  • Trypomastigot — kinetoplast baktill, långt undulerande membran. Cirkulerar i blodet, delar sig inte, är den form som invaderar celler. Ofta C- eller S-formad i utstryk.
  • Amastigot — rund, 2–5 µm, ingen fri flagell. Lever och förökar sig i värdcellens cytoplasma (inte i vakuol, till skillnad från Leishmania).
  • Epimastigot — kinetoplast framför kärnan, kort undulerande membran. Delar sig i vektorns mellantarm.
  • Metacyklisk trypomastigot — infektiös form i vektorns ändtarm och faeces.
• Genomet är cirka 55 Mb och innehåller enorma, expanderade genfamiljer för ytproteiner: trans-sialidaser, mucin-associerade ytproteiner (MASP) och gp63-liknande proteaser.
• Parasiten delas in i sex till sju genetiska linjer, DTU TcI–TcVI, som skiljer sig i geografisk utbredning och sjukdomsbild. TcI dominerar i norra Sydamerika och Centralamerika, TcII och TcV–VI i Sydkonen där kardiomyopati och megaorgan är vanligast.
• Som alla kinetoplastider har den en Kinetoplast, använder RNA-editering, saknar glutation och använder i stället trypanotion som redoxsystem — en avgörande skillnad mot värdcellen och därför ett läkemedelsmål.
• Parasiten saknar förmåga att syntetisera purinnukleotider de novo och måste bärga dem från värden.

Epidemiologi

• Endemisk i 21 länder i Latinamerika, från södra Mexiko till norra Argentina och Chile.
• Cirka 6–7 miljoner människor är kroniskt infekterade; ytterligare cirka 70 miljoner lever i riskområden.
• Historiskt en sjukdom kopplad till fattigdom och bostadsstandard — vektorn lever i sprickor i lervägg och halmtak. Systematisk husbesprutning inom Southern Cone Initiative har dramatiskt minskat vektorburen smitta i Brasilien, Chile och Uruguay.
• Migration har gjort Chagas till en global sjukdom. Uppskattningsvis 300 000 infekterade i USA, 80 000–120 000 i Europa, främst i Spanien. I Sverige finns ett okänt men troligen underdiagnostiserat antal, framför allt bland personer från Bolivia, Brasilien och El Salvador.
• Utanför Latinamerika sker smittan i praktiken bara kongenitalt, via blodtransfusion eller organtransplantation — vektorn saknas.
• Kongenital smitta förekommer i cirka 5 procent av graviditeter hos infekterade kvinnor och är i dag den vanligaste smittvägen i icke-endemiska länder. Screening av gravida från endemiska områden rekommenderas.
• Chagas är en av WHO:s försummade tropiska sjukdomar och den parasitsjukdom som orsakar störst sjukdomsbörda i Latinamerika.

Smittvägar och smittsamhet

• Vektorburen (stercorär) smitta — den klassiska vägen. Skinnbaggen suger blod nattetid, ofta i ansiktet på en sovande person, och defekerar under eller strax efter måltiden. Den kliande personen gnider in parasitrika faeces i bettsåret, i konjunktivan eller i slemhinnan. Parasiten finns inte i saliven — detta är den centrala skillnaden mot alla andra vektorburna protozoer.
• Oral smitta — genom förtäring av mat eller dryck kontaminerad med krossade skinnbaggar eller deras faeces. Klassiskt via açaíjuice, guavajuice och sockerrörssaft i Amazonas. Ger utbrott med högre parasitbörda, kraftigare akut sjukdom och högre akut dödlighet än vektorburen smitta.
• Kongenital smitta — transplacentärt, i cirka 1–10 procent av graviditeter hos infekterade mödrar, oberoende av sjukdomsstadium.
• Blodtransfusion och Organtransplantation — historiskt viktigt, numera kontrollerat genom blodgivarscreening i endemiska länder, Spanien, USA och andra.
• Laboratorieolyckor och jakt- eller slakthantering av infekterat vilt.
• Amning kan teoretiskt överföra smitta vid blödande bröstvårtor men anses inte vara någon praktiskt viktig väg.
• Person-till-person-smitta i vanlig mening förekommer inte.

Livscykel och vektor

1. Infekterad triatomin tar ett blodmål nattetid och defekerar på huden. Metacykliska trypomastigoter i faeces tar sig in genom bettsåret, en hudabrasion eller en slemhinna (konjunktiva, munslemhinna).
2. Cellinvasion: trypomastigoten binder till värdcellen, tas upp i en parasitofor vakuol och frisätter porbildande TcTox som spränger vakuolmembranet. Parasiten hamnar därmed fritt i cytoplasman.
3. Omvandling och förökning: i cytoplasman blir trypomastigoten till amastigot, som förökar sig genom binär fission var tolfte timme. En infekterad cell fylls med en så kallad pseudocysta.
4. Frisättning: amastigoterna omvandlas tillbaka till trypomastigoter, cellen brister och parasiterna sprids via blodet till nya celler och organ.
5. Upptag i vektorn: en skinnbagge suger blod och får i sig cirkulerande trypomastigoter.
6. I vektorn: omvandling till epimastigoter i mellantarmen, förökning där, migration till ändtarmen och omvandling till infektiösa metacykliska trypomastigoter som utsöndras med avföringen. Utvecklingen tar 2–4 veckor.
7. Skinnbaggen förblir infektiös hela livet (upp till två år) och överför aldrig smitta via bettet i sig.

• Vektorn: triatominer är 1–3 cm stora nattaktiva skinnbaggar. På engelska “kissing bug” eftersom de gärna biter kring läppar och ögon. De lever i sprickor i lerväggar, halmtak, djurstall och hönshus. Både nymfer och vuxna suger blod.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Akut fas: parasiten förökar sig i i princip vilken kärnförsedd cell som helst, med hög parasitemi. Lokal inflammation vid inokulationsstället ger chagom (hudförändring) eller Romañas tecken (unilateralt periorbitalt ödem vid konjunktival inokulation).
• Kronisk fas — tropism för muskel och nervvävnad: parasiten persisterar i låg mängd framför allt i Kardiomyocyter, glatt muskulatur och autonoma ganglieceller i mag-tarmkanalens plexus.
• Två huvudmekanismer förklarar den kroniska skadan, och de samverkar:
  • Parasitpersistens — låggradig, kontinuerlig närvaro av parasit-DNA och antigen driver kronisk inflammation. Detta är den numera dominerande förklaringsmodellen och motiverar antiparasitär behandling även i kronisk fas.
  • Autoimmunitet och molekylär mimikry — korsreaktivitet mellan parasitantigen (B13, cruzipain) och värdens myosin, ribosomala P-proteiner och nervvävnad ger en självunderhållande autoreaktiv T-cellsrespons.
• Kardiell patogenes: kronisk myokardit → diffus Fibros → dilaterad kardiomyopati, retledningsskada framför allt i höger skänkel och vänster främre fascikel, apikalt ventrikelaneurysm med trombbildning och embolirisk, samt ventrikulära arytmier som ger plötslig hjärtdöd.
• Gastrointestinal patogenes: destruktion av parasympatiska ganglieceller i Plexus myentericus (Auerbachs plexus) ger denervering, förlust av peristaltik och relaxation → Megaesofagus och Megakolon. Mekanismen är analog med Akalasi och Hirschsprungs sjukdom.
• Reaktivering vid immunsuppression (HIV, transplantation, cytostatika) ger hög parasitemi, akut myokardit och meningoencefalit med hjärnabscessliknande lesioner — en fruktad differentialdiagnos till Toxoplasma gondii hos HIV-patienter från Latinamerika.

Virulensfaktorer

• Trans-sialidas — parasiten kan inte själv syntetisera sialinsyra utan stjäl den från värdcellens glykoproteiner och överför den till sina egna mucinliknande ytmolekyler. Detta ger skydd mot komplement och underlättar cellinvasion. En enorm genfamilj med hundratals medlemmar.
• TcTox (porbildande protein) — spränger den parasitofora vakuolen och släpper ut parasiten i cytoplasman där lysosomala enzymer inte når den.
• Cruzipain — huvudcysteinproteas; bryter ned värdproteiner, aktiverar kininsystemet, modulerar immunsvaret och är ett viktigt läkemedelsmål.
• Komplementreglerande proteiner (CRP, gp58/68, calreticulin) — hämmar både klassisk och alternativ väg genom att blockera C3-konvertaset.
• GPI-ankrade mucinliknande glykoproteiner och MASP — enorm ytantigenvariabilitet som splittrar immunsvaret.
• Molekylär mimikry — antigen som liknar värdens myosin och nervproteiner, vilket driver autoimmunitet.
• Intracellulär cytoplasmatisk lokalisation — undgår antikroppar och lysosomal nedbrytning helt.
• Inducerad lysosomrekrytering — parasiten utnyttjar värdcellens membranreparationsmekanism för att ta sig in.
• Trypanotion-systemet — resistens mot värdens oxidativa försvar.
• Modulering av apoptos och av TGF-beta-signalering i hjärtmuskeln, vilket driver fibros.

Symtom och klinisk bild

• Akut fas (2–8 veckor, ofta oupptäckt — över 95 procent har inga eller ospecifika symtom):
  • Lokalt inokulationstecken: Chagom (rodnad, indurerad, öm hudknöl) eller Romañas tecken — unilateralt, smärtfritt periorbitalt ödem med konjunktivit och preaurikulär lymfkörtelsvullnad. Patognomont men förekommer endast i några procent.
  • Feber, sjukdomskänsla, Lymfadenopati, Hepatosplenomegali, ansiktsödem.
  • Sällan men allvarligt: akut Myokardit och Meningoencefalit, framför allt hos barn under två år och vid oral smitta. Akut dödlighet under 5 procent, högre vid oral smitta.
• Obestämd (indeterminat) kronisk fas:
  • Livslång, symtomfri infektion med positiv serologi men normalt EKG och normal röntgen.
  • Cirka 60–70 procent förblir i denna fas hela livet.
• Kronisk symtomatisk fas (10–30 år efter smitta, 30–40 procent av alla infekterade):
  • Chagaskardiomyopati — vanligast och allvarligast. Palpitationer, Yrsel, Synkope, Hjärtsvikt (ofta högersidigt dominerande), Tromboembolism från apikalt aneurysm, och Plötslig hjärtdöd som ofta är första manifestationen.
    • EKG: Högersidigt skänkelblock i kombination med Vänster främre fascikelblock är den mest karakteristiska konstellationen. Även AV-block, Sjuk sinusknuta och ventrikulär extrasystoli.
    • Ekokardiografi: apikalt aneurysm, segmentella väggrörelserubbningar och senare dilaterad kardiomyopati.
  • Megaesofagus — progressiv Dysfagi, regurgitation, bröstsmärta, viktnedgång, aspirationsrisk och ökad risk för Esofaguscancer.
  • Megakolon — svår kronisk Förstoppning, buksmärta, fekalom, Volvulus och tarmperforation.
• Reaktiverad Chagas vid immunsuppression: akut myokardit, panniculit och CNS-lesioner som kan förväxlas med Toxoplasmos eller Lymfom.
• Kongenital Chagas: oftast asymtomatisk, men kan ge prematuritet, låg födelsevikt, hepatosplenomegali, anemi och i svåra fall myokardit och meningoencefalit.

Tenta-fokus

Chagas smittar via skinnbaggens avföring, inte dess bett — den enda vanliga vektorburna sjukdomen med stercorär transmission. Kom ihåg de tre kliniska nyckelbegreppen: Romañas tecken (akut), kardiomyopati med högergrenblock plus vänster främre fascikelblock och apikalt aneurysm, och megaesofagus/megakolon från förstörda myenteriska ganglier. Jämför de tre kinetoplastiderna: Leishmania lever i makrofagens fagolysosom, Trypanosoma brucei lever extracellulärt i blodet, och T. cruzi lever fritt i värdcellens cytoplasma. Endast T. brucei använder Antigen variation med VSG.

Klinisk pärla

En patient med latinamerikansk bakgrund som söker för oförklarade hjärtklappningar, synkope eller nytillkommet högergrenblock ska serologitestas för Chagas — även om hen lämnade hemlandet för trettio år sedan. Den kroniska fasen är tyst i decennier. Två positiva serologiska tester med olika antigenprincip krävs för diagnos i kronisk fas, eftersom enstaka test har korsreaktivitet med Leishmania. Kom också ihåg att antiparasitär behandling med Benznidazol har mycket god effekt vid akut, kongenital och tidig kronisk infektion, men begränsad effekt när kardiomyopatin väl är etablerad — därför är tidig upptäckt hos unga och hos gravida det som räddar liv.

Diagnostik

• Akut fas — direkt parasitpåvisning (hög parasitemi):
  • Mikroskopi av färskt blod eller giemsafärgad tjock droppe visar rörliga trypomastigoter.
  • Koncentrationsmetoder: mikrohematokrit, Strout-metoden, buffy coat.
  • PCR har hög sensitivitet i akut fas och vid reaktivering samt vid kongenital infektion.
• Kronisk fas — serologi (parasitemin är för låg för mikroskopi):
  • Minst två serologiska tester med olika antigen eller princip (ELISA, indirekt immunfluorescens, hemagglutination) måste vara positiva. Vid diskrepans används ett tredje test.
  • PCR i kronisk fas har låg och intermittent sensitivitet och kan inte användas för att utesluta infektion — men ett positivt PCR bekräftar.
• Xenodiagnostik (låta oinfekterade skinnbaggar suga blod på patienten och sedan undersöka dem) och hemokultur är historiska metoder med låg sensitivitet.
• Kongenital infektion: mikroskopi och PCR på navelsträngsblod och upprepat under första månaderna. Serologi hos barnet efter nio månaders ålder, då moderns antikroppar försvunnit.
• Organutredning vid konstaterad infektion: EKG (obligatoriskt, årligen), Ekokardiografi, Holter-EKG, samt vid symtom Esofagusröntgen eller Kolonröntgen.

Behandling och profylax

• Antiparasitär behandling:
  • Benznidazol är förstahandsval, 5–7 mg/kg/dygn i 60 dygn. Biverkningar: hudutslag (vanligt), perifer neuropati, benmärgsdepression.
  • Nifurtimox är andrahandsval, 8–10 mg/kg/dygn i 60–90 dygn. Biverkningar: illamående, viktnedgång, psykiska symtom, neuropati.
  • Effekt: utläkning i över 80 procent vid akut och kongenital infektion och hos barn, betydligt lägre hos vuxna med långvarig kronisk infektion.
• Vem ska behandlas:
  • Alltid: akut infektion, kongenital infektion, reaktivering, alla under 18 år, kvinnor i fertil ålder (minskar risken för kongenital smitta), och immunsupprimerade.
  • Bör erbjudas: vuxna under 50 år i indeterminat fas eller med tidig kardiomyopati.
  • Tveksam nytta: avancerad kardiomyopati med hjärtsvikt — BENEFIT-studien visade att benznidazol reducerade parasit-PCR men inte förbättrade kliniskt utfall vid etablerad kardiomyopati.
  • Kontraindicerat: Graviditet (behandla efter förlossning) och svår lever- eller njursvikt.
• Organspecifik behandling:
  • Hjärtsvikt behandlas enligt sedvanliga principer med ACE-hämmare, Betablockerare och Mineralkortikoidreceptorantagonister.
  • Pacemaker vid bradyarytmi och högre grads AV-block, ICD vid ventrikulära arytmier och sekundärprofylax mot plötslig död.
  • Antikoagulantia vid apikalt aneurysm med tromb eller Förmaksflimmer.
  • Hjärttransplantation vid terminal svikt — kräver noggrann övervakning för reaktivering.
  • Megaesofagus: dilatation, Botulinumtoxin, eller Hellers myotomi. Megakolon: laxantia och vid behov kirurgisk resektion.
• Profylax:
  • Vektorkontroll med insekticidbesprutning av bostäder är det mest effektiva folkhälsoinstrumentet, kombinerat med förbättrad bostadsstandard (putsade väggar, plåttak).
  • Blodgivarscreening och screening av organdonatorer.
  • Screening av gravida från endemiska områden och av deras nyfödda.
  • Undvik ofiltrerad, opastöriserad fruktjuice i Amazonasområdet.
  • Impregnerade sängnät i endemiska hus.
• Inget vaccin finns.

Kopplingar

Relaterat: Chagas sjukdom, Trypanosoma brucei, Leishmania, Protozo, Kinetoplast, Vägglusskinnbagge, Vektorburen smitta, Zoonos, Romañas tecken, Megaesofagus, Megakolon, Kardiomyopati, Plötslig hjärtdöd, Benznidazol, Nifurtimox, Plexus myentericus, Molekylär mimikry, Trans-sialidas