Orientia tsutsugamushi

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · obligat intracellulär · Rickettsiales · kvalsterburen (chigger) · orsakar scrub typhus

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Obligat intracellulär gramnegativ bakterie, egen släkte Orientia (utbruten ur Rickettsia 1995)
Genom	~2,0–2,5 Mb – ovanligt stort och extremt repetitivt, med >40 % repetitivt DNA och massiv amplifiering av ett integrativt konjugativt element
Cellvägg	Saknar LPS och peptidoglykan; har i stället ett tjockt yttre lager med TSA56
Reservoar	Trombiculidkvalster (Leptotrombidium) via transovariell överföring; gnagare som tillfälliga värdar
Vektor	Larvstadiet (“chigger”) av Leptotrombidium-kvalster – endast larven suger vävnadsvätska
Smittväg	Kvalsterbett (larven fäster och äter lymfa/vävnadsvätska, inte blod)
Inkubationstid	6–21 dygn (median 10)
Geografi	”Tsutsugamushitriangeln”: Japan–Ryska Fjärran Östern–Pakistan–norra Australien; nya fynd i Chile, Afrika och Mellanöstern
Målorgan	Endotel och makrofager; hud, lunga, CNS, lever, hjärta
Mortalitet	Obehandlad 6–30 %; behandlad <2 %

Vad är agenset?

• Orientia tsutsugamushi orsakar scrub typhus (tsutsugamushisjuka, buskfältstyfus) – enligt WHO en av de mest underdiagnostiserade och underrapporterade febersjukdomarna i världen, med uppskattningsvis en miljon fall per år och en miljard människor i riskzonen.
• Namnet kommer av japanskans tsutsuga (sjukdom, fara) och mushi (insekt).
• Den bröts ut ur släktet Rickettsia därför att den skiljer sig fundamentalt: den saknar både LPS och peptidoglykan och har i stället ett tjockt yttre proteinlager dominerat av TSA56.
• Genomet är paradoxalt nog det största inom Rickettsiales och är extremt repetitivt – ett exempel på genomexpansion genom mobila element snarare än den reduktiva evolution som präglar övriga rickettsior.
• Den antigena variationen i TSA56 är enorm – det finns dussintals antigent distinkta stammar (Karp, Gilliam, Kato, Boryong m.fl.), vilket innebär att immuniteten är stamspecifik och kortvarig och att reinfektion är vanlig. Det är också huvudskälet till att inget vaccin har lyckats.

Livscykel och vektor

1. Kvalstret är både vektor och reservoar. Leptotrombidium-kvalstren för bakterien vidare transovariellt och transstadialt genom generationerna – ryggradsdjur behövs alltså inte för att upprätthålla cykeln.
2. Endast larvstadiet (“chigger”) livnär sig på en värd, och det gör det bara en enda gång i livet. Nymfer och adulta kvalster lever fritt i marken och äter insektsägg.
3. Larven fäster på huden – ofta på fuktiga, varma och täckta ställen: ljumskar, armhålor, midjan under bältet, genitalia, bakom knäna – och äter lymfa och lyserad vävnadsvätska, inte blod.
4. Bakterien injiceras med saliven under det flera dygn långa födointaget.
5. Eftersom larven bara äter en gång kan en enskild kvalsterindivid inte överföra smitta från en människa till nästa – människan är en återvändsgränd (dead-end host).

• Kvalstren finns i “mite islands” – avgränsade fläckar av sekundärvegetation, buskmark, risfältskanter, palmodlingar och flodstränder, vilket förklarar den mycket fläckvisa geografiska riskfördelningen.

Epidemiologi

• Cirka en miljon fall per år i den asiatiska tsutsugamushitriangeln; en av de vanligaste orsakerna till odifferentierad akut febersjukdom i Sydostasien, Indien, Nepal, Kina, Korea och Japan.
• Yrkesrelaterad exposition: risbönder, plantagearbetare, skogsarbetare och militär personal – sjukdomen orsakade massiva sjukdomsförluster bland allierade trupper i Stillahavskriget och under Vietnamkriget.
• Säsongstopp vid regntidens slut när vegetationen är tät.
• Nyare fynd av Orientia-arter i Chile (O. chiloensis), Dubai, Kenya och Frankrike har vidgat den geografiska bilden avsevärt.
• Ses i Sverige som importfall hos hemvändande resenärer och volontärer från Sydostasien; ska övervägas vid feber efter Asienresa vid sidan av malaria och dengue.

Smittvägar och smittsamhet

• Kvalsterbett – enda relevanta smittvägen.
• Ingen person-till-person-smitta; människan är en återvändsgränd.
• Laboratoriesmitta via aerosol är beskriven (riskklass 3).
• Ingen transfusionssmitta av betydelse rapporterad.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Bakterien deponeras i dermis och infekterar först dendritiska celler och makrofager lokalt, sedan kärlendotel.
• Fagosomrymning: bakterien tar sig ut i cytosolen och rör sig därefter med aktinbaserad motilitet driven av Sca2-liknande protein, vilket ger intercellulär spridning.
• Frisättning sker genom knoppning genom värdcellens plasmamembran, varvid bakterien tar med sig en bit värdmembran – ett unikt drag som ytterligare skyddar den från antikroppar.
• Vid inokulationsstället uppstår en lokal vaskulit och nekros → escharen (tache noire), en smärtfri svart sårskorpa med rodnad rand, ofta 5–15 mm.
• Från escharen sker lymfogen spridning → regional och senare generaliserad lymfadenopati → hematogen spridning → systemisk vaskulit och perivaskulit i lunga, CNS, lever, njure och myokard.
• Endotelskadan ger kapillärläckage → interstitiellt lungödem, ARDS, hypoalbuminemi och hypovolemi.
• Typ IV-sekretionssystem och de många ankyrinrepeat-effektorerna (Ank-familjen) manipulerar värdcellens NF-κB-signalering och proteinnedbrytning.

Virulensfaktorer

• TSA56 (56 kDa typspecifikt antigen) – huvudadhesin, binder fibronektin och heparansulfat; extrem antigen variation som är grunden för kortvarig, stamspecifik immunitet.
• TSA47 och ScaA/ScaC – ytterligare adhesiner.
• Fagosomrymning och cytosolisk replikation.
• Aktinbaserad motilitet – intercellulär spridning skyddad från humoral immunitet.
• Knoppningsfrisättning med värdmembran – immunevasion.
• Ank-effektorfamiljen via Typ IV-sekretionssystem – manipulation av NF-κB och värdcellens ubiquitinsystem.
• Avsaknad av LPS och peptidoglykan – undviker TLR4- och NOD-igenkänning, samt naturlig betalaktamresistens.

Symtom och klinisk bild

• Abrupt debut med hög feber, uttalad huvudvärk (ofta retroorbital), frossa, myalgi och prostration.
• Escharen finns hos 10–90 % beroende på population (mycket vanligare hos ljushyllta resenärer än hos lokalbefolkning) och är det enskilt mest värdefulla kliniska fyndet. Den är smärtfri och kliar inte, vilket gör att patienten sällan lägger märke till den – den måste letas efter aktivt i ljumskar, armhålor, under bröst, i midjan och i genitalregionen.
• Regional lymfadenopati som dränerar escharen, senare generaliserad lymfadenopati.
• Makulopapulöst utslag dag 4–7, börjar på bålen och sprider sig perifert; ofta diskret och lätt att missa på mörk hud.
• Torrhosta hos majoriteten; interstitiella infiltrat på lungröntgen.
• Hepatosplenomegali, transaminasstegring, konjunktival injektion, relativ bradykardi.
• Komplikationer (hos 10–30 %): ARDS, meningoencefalit (scrub typhus är en av de vanligaste orsakerna till akut encefalitsyndrom i delar av Indien), akut njurskada, myokardit, hemofagocytiskt syndrom, gastrointestinal blödning och septisk chock.
• Laboratoriefynd: trombocytopeni, leukocytos eller leukopeni, hyponatremi, hypoalbuminemi, förhöjda transaminaser och förhöjt CRP.
• Hörselnedsättning eller tinnitus under konvalescensen är ett klassiskt men ofta bortglömt fynd.

Tenta-fokus

Leta efter escharen. Vid feber efter resa till Sydostasien ska hela huden inspekteras, inklusive ljumskar, armhålor, genitalia, under bröst och i midjeregionen. En smärtfri svart sårskorpa med rodnad rand hos en febril hemvändande resenär är scrub typhus tills motsatsen bevisats – och PCR från escharen är det prov som ger högst diagnostiskt utbyte. De klassiska differentialdiagnoserna vid feber efter Asienresa är Malaria, Denguefeber, tyfoidfeber, leptospiros och scrub typhus.

Klinisk pärla

Scrub typhus svarar dramatiskt på Doxycyklin med feberfrihet inom 24–48 timmar – responsen är så förutsägbar att den historiskt använts som ett terapeutiskt diagnostiskt test i endemiska områden. Utebliven förbättring efter 48 timmar ska få dig att ompröva diagnosen. Observera dock att doxycyklin inte täcker Malaria som behandling, så malariautredning måste ändå göras parallellt.

Diagnostik

• PCR (riktad mot tsa56- eller groEL-genen) på escharsvabb eller escharbiopsi har högst känslighet och är förstahandsprov när eschar finns; PCR på helblod har lägre men användbar sensitivitet tidigt i förloppet.
• Serologi med indirekt immunfluorescens är referensmetod men kräver parade sera; bakgrundsseroprevalensen i endemiska områden är hög vilket gör enstaka titrar svårtolkade.
• Snabbtest (immunkromatografiska) används i fält med varierande prestanda.
• Weil-Felix: agglutination mot Proteus OX-K (historiskt, okänsligt och ospecifikt, men fortfarande i bruk i resurssvaga miljöer).
• Odling kräver cellkultur och säkerhetslaboratorium.
• Malaria måste alltid uteslutas parallellt hos varje febril hemvändare från Asien.

Behandling och profylax

• Doxycyklin 100 mg × 2 i 7 dygn är förstahandsval, även till barn.
• Azitromycin är ett väldokumenterat alternativ och förstahandsval vid graviditet; det används också vid misstanke om doxycyklintolerant stam (rapporterad från norra Thailand).
• Kloramfenikol och rifampicin är alternativ.
• Betalaktamantibiotika och sulfa saknar effekt.
• Vid svår sjukdom med organsvikt krävs intensivvård med försiktig vätskestrategi (kapillärläckage).
• Profylax: heltäckande kläder, permetrinimpregnering av kläder, DEET på huden, undvikande av att sitta direkt på marken i buskvegetation, samt röjning av vegetation kring bosättningar. Veckovis doxycyklinprofylax har använts för militär personal i högriskområden. Inget vaccin finns – den enorma antigena variationen i TSA56 har hittills gjort vaccinutveckling omöjlig.

Kopplingar

Relaterat: Rickettsia, Rickettsia rickettsii, Rickettsia prowazekii, Eschar, Feber hos hemvändande resenär, Malaria, Denguefeber, Doxycyklin, Zoonos, Modul 2 - Tropiska sjukdomar