Atovakvon

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Ett hydroxinaftokinon — strukturell analog till ubikinon (koenzym Q) — med aktivitet mot Apicomplexa och Pneumocystis.
• Används nästan alltid i kombination: med Proguanil (Malarone) mot Malaria, eller med Azitromycin mot Babesios.
• Ensamt används det främst mot Pneumocystis jirovecii hos patienter som inte tål Trimetoprim-sulfametoxazol.

Verkningsmekanism

• Hämmar komplex III (cytokrom bc1-komplexet) i parasitens mitokondriella elektrontransportkedja genom att binda till Qo-sätet.
• Blockeringen kollapsar mitokondriemembranpotentialen och stoppar därmed återoxidationen av ubikinon.
• Den kritiska följden är att dihydroorotatdehydrogenas (DHODH) — som kräver ubikinon som elektronacceptor — stannar, vilket blockerar parasitens de novo-Pyrimidinsyntes. Plasmodium kan inte återanvända pyrimidiner, så detta är dödligt.
• Selektiviteten är stor: parasitens bc1-komplex binder atovakvon ca 1000 gånger starkare än det humana.
• Proguanil har en egen roll utöver sin metabolit cykloguanil: det potentierar atovakvons kollaps av membranpotentialen — därför är kombinationen synergistisk och inte bara additiv.

Indikationer

• Malariaprofylax och behandling av okomplicerad Malaria tropica (atovakvon-proguanil).
• Babesios — atovakvon + Azitromycin vid lindrig till måttlig sjukdom (bättre tolererat än klindamycin + kinin).
• Pneumocystis jirovecii-pneumoni — både profylax och behandling av lindrig–måttlig sjukdom vid intolerans mot Trimetoprim-sulfametoxazol.
• Toxoplasmos — andrahandsalternativ, ofta i kombination.

Dosering och farmakokinetik

• Dålig och variabel biotillgänglighet som ökar 2–3-faldigt om läkemedlet tas med fettrik måltid — patientinformation om detta är avgörande för effekt.
• Mycket hög proteinbindning (>99 %), lång halveringstid (2–3 dygn).
• Malariaprofylax: startas 1–2 dagar före resa, tas dagligen och avslutas 7 dagar efter hemkomst (kort svans jämfört med Meflokin/Klorokin) tack vare effekt på leverstadierna.
• Elimineras i huvudsak oförändrat via gallan i faeces.

Biverkningar

• Generellt välttolererat: illamående, kräkning, Buksmärta, Diarré, huvudvärk.
• Utslag, klåda; sällsynt Stevens-Johnsons syndrom.
• Transaminasstegring; sällsynt Neutropeni och Anemi.
• Kräkning inom en timme efter dos kräver omdosering — annars risk för subterapeutiska nivåer och terapisvikt.

Interaktioner

• Rifampicin och rifabutin sänker atovakvonkoncentrationen dramatiskt (upp till 50 %) — kombinationen bör undvikas.
• Metoklopramid och Tetracyklin minskar absorptionen.
• Kan öka nivåerna av Zidovudin och etoposid.

Resistens

• Uppstår genom punktmutation i cytokrom b-genen, klassiskt Y268S/Y268C hos Plasmodium falciparum, som minskar bindningen till Qo-sätet.
• Genen är mitokondriellt kodad och nedärvs maternellt hos parasiten.
• Resistens kan uppstå under pågående behandling hos en enskild patient (enstegsmutation) — därför ges atovakvon aldrig som monoterapi vid malaria.
• Analog mutation ses hos Pneumocystis och Babesia microti vid långtidsbehandling av immunsupprimerade.

Klinisk pärla

Malarone tas med mat som innehåller fett — mjölk, smörgås eller måltid. Den vanligaste orsaken till profylaxsvikt är inte resistens utan att resenären tagit tabletten fastande på morgonen eller kräkts upp den.

Tenta-fokus

Atovakvon = komplex III-hämmare → blockerad pyrimidinsyntes via DHODH. Kunna synergin med proguanil, den korta profylaxsvansen (7 dagar efter hemkomst), fettberoende absorption och resistensmutationen i cytokrom b.

Kopplingar

• Proguanil — synergistisk partner i Malarone
• Plasmodium falciparum — huvudmålet vid malaria
• Babesia microti — behandlas med atovakvon + azitromycin
• Pneumocystis jirovecii — alternativ vid sulfaintolerans
• Malariaprofylax — vanligaste användningen i Sverige
• Elektrontransportkedjan — det angripna systemet