RB1

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Tumörsuppressorgen — “master brake” i cellcykeln
Lokalisation	Kromosom 13q14
Produkt	pRb (retinoblastomprotein, 110 kDa)
Funktion	Binder och hämmar E2F → blockerar G1/S-övergången
Sjukdomar	Retinoblastom, Osteosarkom, småcellig lungcancer, blåscancer

Vad är det?

• RB1 var den första tumörsuppressorgen som identifierades (Knudson 1971, kloning 1986) och är prototypen för hela genklassen.
• Proteinprodukten pRb fungerar som cellcykelns huvudbroms: den bestämmer om cellen får passera restriktionspunkten i sen G1 och därmed oåterkalleligt gå in i S-fas.

Molekylär funktion

• I hypofosforylerad (aktiv) form binder pRb transkriptionsfaktorn E2F och rekryterar histondeacetylaser → gener för DNA-syntes (cyklin E, DHFR, tymidinkinas, DNA-polymeras α) hålls avstängda.
• Vid tillväxtsignaler: mitogener → Cyklin D syntetiseras → CDK4/CDK6 aktiveras → pRb fosforyleras partiellt → cyklin E/CDK2 fullbordar hyperfosforyleringen.
• Hyperfosforylerat pRb släpper E2F → E2F driver transkription av S-fasgener → cellcykeln passerar restriktionspunkten och blir oberoende av yttre signaler.
• Bromsen på bromsen: p16INK4a hämmar CDK4/6 och håller pRb aktivt. p21 (nedströms p53) hämmar cyklin E/CDK2.
• Hela axeln p16 → cyklin D/CDK4/6 → pRb → E2F är muterad i praktiskt taget all human cancer, på någon nivå.

Knudsons tvåträffshypotes

Form	Ärftlig (40 %)	Sporadisk (60 %)
Första mutationen	Ärvd i alla celler (groddceller)	Somatisk, i en retinacell
Andra mutationen	Somatisk (ofta förlust av heterozygoti)	Somatisk i samma cell
Debutålder	<1–2 år	2–3 år
Lateralitet	Ofta bilateral/multifokal	Unilateral, unifokal
Nedärvning	Autosomalt dominant anlag, men recessivt på cellnivå	–
Sekundära tumörer	Kraftigt ökad risk (Osteosarkom, mjukdelssarkom, melanom)	Ingen ökad risk

• Att anlaget nedärvs dominant men verkar recessivt på cellnivå är själva poängen med tumörsuppressorgener och en klassisk tentafråga.

Retinoblastom — klinik

• Malign tumör utgången från omogna retinaceller; incidens ca 1:15 000–20 000 födda, 5–10 fall per år i Sverige.
• Leukokori (vit pupillreflex, “kattöga”) är det vanligaste debutsymtomet — upptäcks ofta på fotografier med blixt. Därnäst skelning.
• Diagnos ställs med oftalmoskopi i narkos samt ultraljud/MR; biopsi är kontraindicerad (spridningsrisk).
• Behandling: kemoreduktion (vinkristin, etoposid, karboplatin), intraarteriell kemoterapi i a. ophthalmica, laser/kryoterapi, brakyterapi; enukleation vid avancerad sjukdom. Strålbehandling undviks hos ärftliga fall — den ökar risken för sekundärmaligniteter dramatiskt.
• Överlevnad >95 % i höginkomstländer vid tidig upptäckt.
• Genetisk utredning av RB1 ska erbjudas alla; friska syskon och barn till drabbade följs med regelbunden ögonundersökning.

RB1 i andra tumörer

• Osteosarkom — ca 60–70 % har RB1-inaktivering; överlägset vanligaste sekundärtumören hos ärftliga retinoblastomöverlevare.
• Småcellig lungcancer — RB1 och TP53 är inaktiverade i nästan 100 %.
• Blåscancer, trippelnegativ Bröstcancer, Prostatacancer (kastrationsresistent).
• Virala onkoproteiner binder och inaktiverar pRb funktionellt utan mutation: HPV E7 (jämför E6 → p53) och adenovirus E1A, SV40 stora T-antigen.
• Terapeutisk konsekvens: CDK4/6-hämmare (Palbociklib, ribociklib, abemaciklib) vid hormonreceptorpositiv bröstcancer kräver intakt pRb för att fungera — RB1-förlust är en resistensmekanism.

Klinisk pärla

Leukokori hos ett litet barn är en akutremiss till barnögonläkare samma vecka. Differentialdiagnoser är kongenital katarakt, Coats sjukdom och persisterande fetal vaskulatur, men retinoblastom måste uteslutas först — prognosen är utmärkt vid intraokulär sjukdom och dyster vid extraokulär spridning.

Tenta-fokus

Kunna Knudsons tvåträffsmodell och varför ärftliga fall är bilaterala och debuterar tidigare. Kunna axeln p16 → cyklin D-CDK4/6 → pRb-fosforylering → E2F frisätts → S-fas, samt att HPV E7 slår ut pRb medan E6 slår ut p53.

Kopplingar

• Tumörsuppressorgen — genklassen RB1 definierade
• E2F — transkriptionsfaktorn pRb håller i schack
• Cellcykeln — processen som regleras
• p53 — den andra stora tumörsuppressorn
• Retinoblastom — sjukdomen
• Osteosarkom — vanligaste sekundärtumören
• Palbociklib — CDK4/6-hämmare som kräver intakt pRb
• HPV — E7 inaktiverar pRb funktionellt