Nonsens-mutation
Kurs: MDBI
| Typ | Punktmutation som skapar ett för tidigt stoppkodon |
| Nyckelfynd | Trunkerat, ofta icke-funktionellt protein |
| Relevans | Vanlig mekanism för inaktivering av tumörsuppressorgener |
Vad är det?
- En nonsens-mutation är en punktmutation där ett kodon som normalt kodar för en aminosyra ändras till ett stoppkodon (UAA, UAG eller UGA).
- Resultatet blir att translationen avbryts i förtid → ett förkortat (trunkerat) protein som oftast är instabilt eller icke-funktionellt.
Mekanism och konsekvenser
- Skiljs från andra punktmutationer: missense (byte av aminosyra), synonym (ingen aminosyraförändring) och frameshift (läsramsförskjutning).
- mRNA med för tidigt stoppkodon bryts ofta ned via nonsense-mediated decay (NMD) → minskad proteinmängd.
- Effekten är typiskt loss-of-function, vilket gör mekanismen central för inaktivering av tumörsuppressorgener (t.ex. APC, TP53, 2) och för många ärftliga sjukdomar (t.ex. vissa fall av cystisk fibros, Duchennes muskeldystrofi).
Klinisk relevans
- Nonsens-mutationer i tumörsuppressorgener bidrar till karcinogenes enligt Knudsons tvåträffshypotes.
- Terapeutiskt intresse för “read-through”-läkemedel (t.ex. ataluren) som får ribosomen att läsa förbi det för tidiga stoppkodonet vid vissa sjukdomar.
Tenta-fokus
Nonsens-mutation = punktmutation → för tidigt stoppkodon → trunkerat protein (ofta loss-of-function). Vanlig väg att slå ut tumörsuppressorgener. Skilj från missense (aminosyrabyte) och frameshift (läsramsförskjutning).
Klinisk pärla
“Nonsens = inget vettigt sägs klart” — proteinet klipps av i förtid. Eftersom effekten är loss-of-function passar mekanismen tumörsuppressorer (behöver båda alleler slås ut), medan onkogener snarare aktiveras av gain-of-function-mutationer.
Kopplingar
- Punktmutation — den överordnade mutationstypen
- Missense-mutation — kontrast: aminosyrabyte
- Tumörsuppressorgen — vanligt mål för inaktiverande nonsens-mutationer
- Nonsense-mediated decay — nedbrytning av det defekta mRNA:t
- Knudsons tvåträffshypotes — förklarar tumörsuppressorinaktivering