Melanocyt

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Melanocyter är pigmentproducerande celler av neuralkristaursprung som ligger i epidermis basallager, i hårfolliklar, i uvea (iris, korpuskropp, koroidea), i innerörats stria vascularis, i leptomeninger och i slemhinnor.
• De producerar melanin i specialiserade organeller kallade melanosomer och överför pigmentet till omgivande keratinocyter.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Melaninsyntesen (melanogenesen):
  • Tyrosin → (tyrosinas) → DOPA → dopakinon → eumelanin (brunsvart, fotoprotektivt) eller feomelanin (rödgult, svagt fotoprotektivt och dessutom pro-oxidativt vid UV-exponering)
  • Tyrosinas är hastighetsbegränsande och kopparberoende. Brist ger okulokutan albinism typ 1.
• MC1R (melanokortin-1-receptor) avgör balansen mellan eumelanin och feomelanin. Loss-of-function-varianter i MC1R ger rött hår, ljus hud, fräknar och dålig brunhetsförmåga — och därmed kraftigt ökad risk för Malignt melanom. Riskökningen är dubbel: mindre fotoprotektion och feomelanins egen oxidativa skada, vilket förklarar varför rödhåriga har ökad melanomrisk även vid låg solexponering.
• Melanosomtransfer: melanocyten har dendritiska utskott och en melanocyt försörjer ca 36 keratinocyter (den “epidermala melanenheten”). Pigmentet paketeras och överförs, och positioneras sedan som en paraply-liknande kappa över keratinocytens kärna — melanin är alltså ett fysiskt UV-skydd av kärnans DNA. Se UV-strålning.
• Hudfärgsskillnader mellan individer beror inte på antalet melanocyter — det är i stort sett detsamma i alla populationer. Skillnaden ligger i melanosomernas storlek, antal, mognadsgrad, melanintyp och fördelning i epidermis. Detta är en viktig och ofta missförstådd punkt.
• Reglering: UV → keratinocyter aktiverar p53 → POMC → α-MSH → MC1R på melanocyten → cAMP → MITF → tyrosinas. Alltså är solbrunhet en p53-medierad stressrespons — ett elegant exempel på att pigmentering är ett DNA-skadesvar, inte en kosmetisk anpassning.
• MITF är melanocytens masterregulator och ett linjeberoende onkogen i melanom — den styr både differentiering och proliferation, och dess uttrycksnivå bestämmer om melanomcellen är proliferativ eller invasiv (fenotypswitching).

Klinisk relevans & Diagnostik

• Immunhistokemiska melanocytmarkörer — hierarkin ska kunnas, se S100:
  • S100 — mest sensitiv, minst specifik
  • Melan-A (MART-1) — bra balans; korsreagerar med steroidproducerande vävnad (binjurebark, gonader)
  • HMB-45 (gp100) — specifik, visar mognadsgradient i nevus men inte i melanom
  • SOX10 — sensitiv, fungerar även i desmoplastiskt melanom
• Benigna melanocytära lesioner:
  • Lentigo — ökat antal melanocyter i basallagret
  • Nevus (födelsemärke) — nästen av melanocyter; junktionellt, compound eller dermalt. Bär ofta BRAF V600E men är arresterade i onkogeninducerad senescens — vilket är ett viktigt begrepp: en enskild onkogenmutation räcker inte för cancer, se Karcinogenes.
  • Dysplastiskt nevus — arkitektonisk och cytologisk atypi; markör för ökad melanomrisk snarare än obligat förstadium
  • Melasma och postinflammatorisk hyperpigmentering — ökad pigmentproduktion utan ökat cellantal
• Pigmentbristtillstånd:
  • Vitiligo — autoimmun destruktion av melanocyter, ofta associerad med annan autoimmunitet (tyreoidit, T1DM, pernicös anemi). Intressant nog kan vitiligo uppträda under PD-L1-hämmande immunterapi mot melanom och signalerar då bättre behandlingssvar — immunsystemet attackerar delade melanocytantigen.
  • Albinism — tyrosinasdefekt eller melanosomdefekt; nystagmus och nedsatt syn eftersom melanin behövs för normal retinal utveckling
  • Piebaldism (KIT-mutation) och Waardenburgs syndrom (PAX3, MITF) — neuralkristamigrationsdefekter med vit hårlock och hörselnedsättning; illustrerar melanocytens neuralkristaursprung
• Klinisk konsekvens av melanocytens spridning i kroppen: melanom kan uppstå i öga (uvealt melanom), slemhinnor (munhåla, näshåla, anorektalt, vulvovaginalt) och leptomeninger — inte bara i huden. Uvealt melanom har helt annan genetik (GNAQ/GNA11, BAP1) och metastaserar karakteristiskt till lever. Slemhinnemelanom är UV-oberoende, upptäcks sent och har dålig prognos.

Klinisk pärla

Att solbrunhet drivs av p53 → α-MSH → MC1R betyder att brunhet i sig är ett tecken på att DNA redan skadats — pigmenteringen är svaret på skadan, inte skydd mot den. “Att sola försiktigt för att bygga upp ett skydd” är därför biologiskt bakvänt: skyddet uppstår bara som konsekvens av just den skada man vill undvika.

Tenta-fokus

Kunna melanocytens neuralkristaursprung och läge i basallagret. Kunna att hudfärgsskillnader beror på melanosomernas egenskaper, inte melanocytantalet. Kunna MC1R:s roll (eumelanin vs feomelanin, rött hår, melanomrisk) och de fyra IHC-markörerna med deras respektive fördelar och fällor.

Kopplingar

• Malignitet i Malignt melanom; skada från UV-strålning.
• Diagnostiska markörer i S100, Melan-A, HMB-45.

Relaterat: Malignt melanom, UV-strålning, S100, Melan-A, HMB-45, Hudpatologi, p53, PD-L1