CuraKI

Tricykliska antidepressiva

Tricykliska antidepressiva

Kurs: Basvetenskap 5

TypAntidepressiv läkemedelsgrupp (TCA)
PreparatAmitriptylin, Nortriptylin, Klomipramin, Imipramin, Doxepin
VerkningsmekanismHämmar återupptag av Noradrenalin och Serotonin (NET/SERT)
HuvudindikationerSvår Depression, Neuropatisk smärta, migränprofylax, enures
NyckelbiverkanAntikolinerga effekter, ortostatism, kardiotoxicitet vid överdos
ÖverdosantidotNatriumbikarbonat i.v. vid breddökade QRS

Verkningsmekanism

  • Blockerar presynaptiska transportörer: NET (noradrenalintransportör) och SERT (serotonintransportör) → ökad synaptisk koncentration av Noradrenalin och Serotonin.
  • Antidepressiv effekt förklaras inte av den akuta transportörblockaden (som sker inom timmar) utan av adaptiva förändringar — nedreglering av postsynaptiska β-adrenerga och 5-HT2-receptorer samt ökad BDNF och neuroplasticitet — vilket tar 2–4 veckor.
  • Den analgetiska effekten vid Neuropatisk smärta uppnås vid lägre dos (10–75 mg) och snabbare (1–2 veckor) och beror på förstärkt descenderande smärthämning från locus coeruleus och raphekärnorna samt på blockad av natriumkanaler och NMDA-receptorer.
  • Sekundära receptorblockader — orsaken till hela biverkningsprofilen:
  • Muskarina M1 → muntorrhet, ackommodationsstörning, Obstipation, urinretention, konfusion.
  • Histamin H1 → sedering, viktuppgång.
  • α1-adrenerga → ortostatisk hypotension, yrsel, falltendens.
  • Snabba natriumkanaler i myokardiet → membranstabiliserande effekt, breddökat QRS — grunden för kardiotoxiciteten.
  • hERG/kaliumkanaler → QT-förlängning.

Preparatjämförelse

PreparatSelektivitetSederingAntikolinergtTypisk användning
AmitriptylinNA ≈ 5-HT (tertiär amin)HögKraftigNeuropatisk smärta, migränprofylax, 10–75 mg till natten
NortriptylinNA-dominerad (sekundär amin)MåttligMindreBättre val hos äldre, 25–100 mg
Klomipramin5-HT-domineradMåttligKraftigOCD, narkolepsi med kataplexi
ImipraminNA ≈ 5-HTMåttligMåttligDepression, nattlig enures hos barn
DoxepinH1-dominerad i låg dosHögMåttligInsomni (3–6 mg), klåda
  • Regel: tertiära aminer (amitriptylin, imipramin, klomipramin) är mer sederande och antikolinerga; sekundära aminer (nortriptylin, desipramin) tolereras bättre. Amitriptylin metaboliseras till nortriptylin och imipramin till desipramin.

Farmakokinetik

  • God peroral absorption, hög förstapassagemetabolism, mycket hög proteinbindning (> 90 %) och stor distributionsvolym (10–50 L/kg) — därför är dialys och forcerad diures verkningslösa vid intoxikation.
  • Metaboliseras främst av CYP2D6 (hydroxylering) och CYP2C19/CYP3A4 (demetylering). Långsamma CYP2D6-metaboliserare (ca 7 % av befolkningen) får kraftigt förhöjda koncentrationer.
  • Halveringstid 10–30 timmar; steady state efter ca 1 vecka.
  • Koncentrationsbestämning rekommenderas för nortriptylin (terapeutiskt fönster 50–150 ng/ml — både för låg och för hög nivå ger sämre effekt).

Indikationer

  • Neuropatisk smärta — diabetesneuropati, postherpetisk neuralgi, central smärta. NNT ca 3–4, bättre än Gabapentin och Pregabalin i flera metaanalyser. Detta är i dag den vanligaste användningen i Sverige.
  • Svår Depression — TCA har minst lika god, möjligen bättre, effekt än SSRI vid svår och melankolisk depression, men används som andra-/tredjehandsval på grund av biverkningar och överdosrisk.
  • Migränprofylax (Amitriptylin 10–50 mg), spänningshuvudvärk, Fibromyalgi, IBS (lågdos), nattlig enures, OCD (klomipramin).

Biverkningar och kontraindikationer

  • Antikolinerga: muntorrhet (> 50 %), obstipation, urinretention, dimsyn, kognitiv påverkan och Delirium hos äldre.
  • Kardiovaskulära: ortostatisk hypotension (α1-blockad, fallrisk), takykardi, QT-förlängning, överledningsrubbning.
  • Övriga: viktuppgång, sedering, sexuell dysfunktion, sänkt kramptröskel, svettningar, SIADH/hyponatremi (särskilt hos äldre).
  • Kontraindicerat/stor försiktighet: nyligen genomgången Hjärtinfarkt, grenblock och andra överledningsrubbningar, obehandlat Glaukom (trångvinkel), prostatahyperplasi med urinretention, epilepsi, allvarlig leversvikt, samtidig MAO-hämmare (14 dagars washout — risk för Serotonergt syndrom).
  • Äldre: TCA finns på Socialstyrelsens lista över olämpliga läkemedel till äldre; välj nortriptylin om TCA måste användas, starta lågt (10 mg) och titrera långsamt.

Intoxikation — den kliniskt farligaste aspekten

  • TCA har mycket smal terapeutisk bredd; > 10 mg/kg är potentiellt letalt, > 20 mg/kg livshotande. En veckas förskrivning kan räcka för att ta livet av en vuxen — särskilt relevant eftersom patientgruppen är suicidbenägen.
  • Klinisk triad: antikolinergt syndrom (varm torr röd hud, mydriasis, urinretention, delirium), kramper och kardiotoxicitet.
  • EKG är den viktigaste prognostiska markören: QRS > 100 ms → kramprisk; QRS > 160 ms → risk för ventrikulär arytmi. Terminal R-våg i aVR > 3 mm är ett tidigt tecken.
  • Mekanismen är blockad av snabba natriumkanaler i His–Purkinjesystemet → långsammare fas 0-uppstroke → breddökat QRS och risk för reentry-arytmi.
  • Behandling: ABCDE, EKG-övervakning, aktivt kol inom 1–2 timmar, Natriumbikarbonat i.v. (mål-pH 7,45–7,55) — höjer extracellulärt natrium och alkaliniserar, vilket ökar den odissocierade fraktionen och minskar natriumkanalblockaden. Bensodiazepiner vid kramper. Vid refraktär bild: lipidemulsion (Intralipid), ECMO.
  • Undvik Klass IA-antiarytmika (kinidin, prokainamid) — de förvärrar natriumkanalblockaden. Undvik även flumazenil (kramprisk).

Klinisk pärla

Vid Neuropatisk smärta är dosen ofta bara en tiondel av den antidepressiva. Starta Amitriptylin 10 mg till natten och öka långsamt till 25–50 mg — den sederande effekten utnyttjas då som en fördel eftersom neuropatisk smärta ofta stör sömnen. Informera om att effekten kommer inom 1–2 veckor, inte direkt.

Tenta-fokus

EKG vid TCA-intoxikation är en säker tentafråga: breddökat QRS > 100 ms förutsäger kramper, > 160 ms förutsäger arytmi, och behandlingen är natriumbikarbonat — inte antiarytmika. Kom också ihåg mekanismbryggan: samma natriumkanalblockad som gör TCA kardiotoxiska bidrar till den analgetiska effekten vid neuropatisk smärta.

Kopplingar

Graph View

Backlinks