Telomer

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Telomerer är de repetitiva DNA-sekvenserna (TTAGGG) med tillhörande proteinkomplex som skyddar kromosomernas ändar.
• De fungerar som ett skyddande hölje som gör att cellen inte tolkar kromosomänden som ett dubbelsträngsbrott.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Ändreplikationsproblemet: DNA-polymeras kan inte replikera den yttersta biten av den eftersläpande strängen. Varje celldelning kortar därför telomeren med 50–200 baspar.
• När telomeren blir kritiskt kort:
  • Cellen går in i replikativ senescens (Hayflicks gräns) – permanent cellcykelstopp, medierat av p53 och p21.
  • Om p53 är muterad fortsätter cellen istället att dela sig in i kris: oskyddade kromosomändar fuserar med varandra, bildar dicentriska kromosomer som slits sönder i mitosen. Detta är en potent källa till Genomisk instabilitet och Aneuploidi.
• Telomerlängden är alltså en inbyggd delningsräknare och en av kroppens viktigaste barriärer mot cancer.
• För att bli odödlig måste tumörcellen kringgå detta – i cirka 85–90 % av all cancer genom att återaktivera Telomeras (via TERT), i övriga fall genom en rekombinationsbaserad mekanism (ALT).
• Normalt uttrycks telomeras bara i germinalceller, stamceller och aktiverade lymfocyter.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Cellulär odödlighet är ett av cancerns kännetecken och telomerasaktivering är dess vanligaste mekanism.
• Kombinationen p53-förlust + telomerkris + telomerasaktivering förklarar hur en tumörcell först skaffar sig ett kaotiskt genom och sedan gör det permanent nedärvbart.
• TERT-promotormutationer är bland de vanligaste icke-kodande mutationerna i cancer, särskilt vid Malignt melanom, gliom och urotelial cancer.
• Telomerförkortning har också roller utanför onkologin: den bidrar till åldrande, och ärftliga telomeropatier ger aplastisk anemi och lungfibros.

Tenta-fokus

Ordningen är avgörande: telomerförkortning → senescens (om p53 fungerar) ELLER kris med kromosomfusioner (om p53 saknas) → telomerasaktivering ger odödlighet. Telomeras löser problemet; det orsakar det inte.

Klinisk pärla

Att telomerkrisen kräver p53-förlust för att inträffa är varför p53-mutationer så ofta är en tidig händelse i karcinogenesen. Utan p53-förlust hade cellen aldrig hunnit ackumulera den genomiska instabilitet som resten av tumörutvecklingen bygger på.

Kopplingar

Relaterat: Telomeras, TERT, Cellulär odödlighet, p53, Genomisk instabilitet, Aneuploidi, Cancerns kännetecken