Cellulär odödlighet

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Cellulär odödlighet (replikativ immortalisering) innebär att en cell förlorat den inbyggda gränsen för hur många gånger den kan dela sig, och därmed kan proliferera obegränsat.
• Normala somatiska celler har en delningsgräns — Hayflicks gräns, ~40–60 delningar — som beror på att Telomererna kortas vid varje replikation eftersom DNA-polymeras inte kan replikera den yttersta 3’-änden (“end replication problem”).
• Detta är en av Hallmarks of cancer och en förutsättning för att en tumör ska kunna växa till klinisk storlek: en tumör på 1 cm har genomgått ~30 celldelningar från en cell, en dödlig tumörbörda kräver ~40.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Kaskaden som normala celler måste bryta består av två spärrar, och att skilja dem är centralt:
  1. Replikativ senescens — kritiskt korta telomerer uppfattas som DNA-skada, vilket aktiverar p53 och p21 och ger permanent, men viabel, cellcykelstopp. Cellen lever men delar sig aldrig mer. Detta är den första spärren och den kringgås genom p53- eller RB-inaktivering.
  2. Kris — om cellen passerat senescensspärren fortsätter telomererna att kortas till total dysfunktion. Kromosomändarna blir “klibbiga”, fusionerar och ger breakage-fusion-bridge-cykler med massiv kromosominstabilitet, och de flesta celler dör.
• Nyckelinsikt: telomerförkortningen orsakar därför både senescens (skydd) och genomisk instabilitet (fara). Den sällsynta cell som överlever krisen och samtidigt återaktiverar telomerunderhåll är den som blir odödlig — och den bär då redan på en ansamlad kromosomskada. Detta är förklaringen till varför aneuploidi och komplexa karyotyper är så vanliga i carcinom.
• Två sätt att återfå telomerunderhåll:
  • Telomeras — reverst transkriptas (TERT + RNA-mallen TERC) som förlänger telomerer. Aktivt i ~85–90 % av maligna tumörer. Vanligaste mekanismen för aktivering är TERT-promotormutation, som skapar en ny transkriptionsfaktorbindningsplats — den finns i Glioblastom, Malignt melanom, urotelial cancer och anaplastisk Tyreoideacancer. TERT-promotormutation ingår numera i WHO:s molekylära diagnoskriterier för glioblastom.
  • ALT (alternative lengthening of telomeres) — homolog rekombinationsbaserad, i ~10–15 % av tumörer, framför allt sarkom och vissa astrocytom, ofta kopplat till ATRX/DAXX-mutation. Att ALT-tumörer i princip inte påverkas av telomerashämmare är skälet till att sådana läkemedel har svag klinisk position.
• Odödlighet är nödvändig men inte tillräcklig. Immortaliserade celler i kultur är inte automatiskt maligna; de behöver också proliferationssignaler, förlorade tumörsuppressorer och angiogenes.
• Motsatt logik i normal biologi: telomeras är aktivt i könsceller, embryonala stamceller och i begränsad grad i hematopoetiska stamceller och tarmkrypter — celler som måste dela sig många gånger under en livstid.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Telomeropatier (kort telomersyndrom) visar vad som händer när kapaciteten är för låg i stället för för hög: mutationer i TERT, TERC, DKC1 eller RTEL1 ger dyskeratosis congenita, aplastisk anemi, idiopatisk pulmonell fibros och levercirros — det vill säga svikt i just de vävnader som kräver hög omsättning. Paradoxalt medför de också ökad cancerrisk, via kromosominstabilitet.
• Senescens som terapeutiskt mål: cytostatika och strålning fungerar delvis genom att inducera senescens, inte bara apoptos. Senescenta celler utsöndrar dock ett inflammatoriskt sekretom (SASP) som kan vara tumörstimulerande — vilket kopplar detta till Tumörstimulerande inflammation och åldrandebiologi. Senolytiska läkemedel är experimentella.
• TERT-promotormutation används diagnostiskt i urinbaserade tester för urotelial cancer och i tyreoideanodulipaneler, samt prognostiskt (den försämrar prognosen i IDH-mutant gliom och i papillär tyreoideacancer).

Klinisk pärla

Telomerförkortning är samtidigt kroppens främsta skydd mot cancer och den process som skapar den kromosominstabilitet cancern behöver. Skyddet är alltså inte gratis — priset betalas av den enstaka cell som bryter igenom med en redan skadad karyotyp.

Tenta-fokus

Skilja senescens (p53/p21-medierat, viabelt stopp, första spärren) från kris (telomerdysfunktion, kromosomfusioner, celldöd), och kunna nämna telomeras via TERT-promotormutation samt ALT via ATRX/DAXX som de två vägarna till odödlighet.

Kopplingar

Relaterat: Telomer, Telomeras, Hallmarks of cancer, p53, RB, Cellcykeln, Apoptos, Genomisk instabilitet, Glioblastom, Tyreoideacancer, Malignt melanom, Tumörstimulerande inflammation, Cancerstamcell