G1-S-övergången
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- Den viktigaste kontrollpunkten i cellcykeln — den punkt där cellen fattar ett i praktiken irreversibelt beslut att replikera sitt DNA och dela sig. Kallas även restriktionspunkten (R-point).
- Efter G1/S är cellen inte längre beroende av yttre tillväxtfaktorer: den fullföljer cykeln autonomt. Före punkten kan den fortfarande gå ut i vila (G0).
Varför är det viktigt / Mekanism
Kärnan i mekanismen är Rb–E2F-axeln, och den bör kunnas som en kedja:
- Tillväxtfaktor binder receptor → aktiverar MAPK-vägen (RAS → RAF → MEK → ERK) och PI3K/AKT.
- Detta inducerar cyklin D och MYC.
- Cyklin D–CDK4/6 bildas och fosforylerar Rb.
- Hypofosforylerat Rb håller normalt E2F fångat. När Rb fosforyleras släpps E2F fritt.
- Fri E2F transkriberar de gener som behövs för S-fas: cyklin E, cyklin A, DNA-polymeras, tymidinkinas, dihydrofolatreduktas.
- Cyklin E–CDK2 fosforylerar Rb ytterligare i en positiv återkopplingsslinga — och det är denna slinga som gör beslutet irreversibelt.
Bromsarna på samma system:
- p16 (CDKN2A) och p15 (CDKN2B) — INK4-familjen, hämmar specifikt CDK4/6.
- p21 (CDKN1A) och p27 — CIP/KIP-familjen, hämmar bredare, inklusive cyklin E–CDK2. p21 induceras av p53 vid DNA-skada.
- TGF-β → SMAD → p15 är den huvudsakliga extracellulära bromssignalen.
Klinisk relevans & Diagnostik
- Praktiskt taget varje cancer har en defekt i G1/S. Detta är inte en överdrift utan en av onkologins mest robusta generaliseringar. Vanliga sätt att slå ut kontrollpunkten:
- Rb-mutation/deletion — retinoblastom, småcellig lungcancer, blåscancer
- p16-deletion eller promotorhypermetylering — melanom, pankreascancer, glioblastom
- Cyklin D1-amplifiering eller translokation — t(11;14) i mantelcellslymfom, amplifiering i bröstcancer
- CDK4-amplifiering — liposarkom (tillsammans med MDM2), se Liposarkom
- HPV E7 — binder och bryter ner Rb direkt, se Cervixcancer
- p53-mutation — tar bort den DNA-skadeinducerade p21-bromsen
- Rb och p16 är ömsesidigt uteslutande: om Rb redan är utslaget finns ingen anledning för tumören att också ta bort p16. Detta ger den diagnostiskt användbara HPV-paradoxen — HPV-positiva tumörer överuttrycker p16 (eftersom E7 tagit bort Rb och p16 därför inte längre är hämmad av negativ återkoppling), vilket gör p16-immunhistokemi till en surrogatmarkör för HPV.
- Terapeutisk exploatering — CDK4/6-hämmare: palbociklib, ribociklib, abemaciklib. Ges vid ER-positiv, HER2-negativ metastaserad Bröstcancer i kombination med endokrin behandling.
- Förutsätter intakt Rb för att fungera — en Rb-negativ tumör är resistent redan från start, eftersom läkemedlet verkar uppströms om den förlorade komponenten. Samma principiella logik som förklarar varför K-RAS-mutation gör EGFR-antikroppar verkningslösa.
- Biverkning: neutropeni — förutsägbar ur mekanismen, eftersom benmärgens progenitorer är beroende av CDK4/6-driven proliferation. Till skillnad från cytostatikaneutropeni är den cytostatisk och snabbt reversibel vid dosuppehåll.
Klinisk pärla
Tänk på G1/S som en dörr med ett lås (Rb) och en nyckel (cyklin D–CDK4/6). Cancer öppnar dörren antingen genom att tillverka fler nycklar (cyklin D/CDK4-amplifiering) eller genom att ta bort låset helt (Rb-förlust, E7). CDK4/6-hämmare fungerar bara i det första fallet — man kan inte hindra någon från att gå in genom en dörr som saknar lås.
Tenta-fokus
Kunna hela Rb–E2F-kedjan i ordning: tillväxtfaktor → cyklin D → CDK4/6 → Rb fosforyleras → E2F frisätts → cyklin E → S-fas. Kunna de fyra hämmarna (p15, p16, p21, p27) och vilka CDK de träffar. Kunna varför CDK4/6-hämmare kräver intakt Rb.
Kopplingar
- Detaljerad översikt i Cellcykelreglering; DNA-skadesvaret i p53 och p21.
- Onkogen signalering uppströms i MAPK-vägen och Tillväxtsignalering.
Relaterat: Cellcykelreglering, p16, p15, p21, p53, MYC, E7, Bröstcancer, MAPK-vägen