Tuberös skleros

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Autosomalt dominant multisystemsjukdom orsakad av mutation i TSC1 (hamartin, kromosom 9q) eller TSC2 (tuberin, 16p).
• Incidens ~1/6 000. Cirka två tredjedelar är de novo-mutationer — negativ familjeanamnes utesluter alltså inte diagnosen.
• Karakteriseras av hamartom (godartade tumörer av blandad vävnad) i hjärna, hud, njure, hjärta och lunga.

Mekanism / Varför är det viktigt

• Hamartin–tuberin bildar TSC-komplexet, som är ett GTPas-aktiverande protein för Rheb.
• TSC-komplexet håller alltså Rheb i GDP-form → mTORC1 är avstängt.
• Vid förlust av TSC1 eller TSC2 blir Rheb permanent GTP-bundet → konstitutivt aktivt mTORC1 → okontrollerad proteinsyntes, celltillväxt och hämmad autofagi.
• Tumörsuppressorgener med tvåträffsmekanism: ärvd mutation i alla celler plus somatisk andra träff i den enskilda lesionen.

Tenta-fokus

Tuberös skleros är onkologins tydligaste exempel på mekanistiskt härledd terapi. Man förlorar en broms på mTORC1 — alltså ger man en mTORC1-hämmare (Everolimus). Ingen empirisk screening behövdes; behandlingen följer direkt ur patofysiologin. Everolimus krymper subependymala jättecellsastrocytom, angiomyolipom och lymfangioleiomyomatos, och minskar dessutom anfallsfrekvensen. Det är den principen som ska kunna redovisas, inte preparatnamnet.

Klinisk bild — organvis

• Hud: hypomelanotiska fläckar (“ash-leaf spots”, ses bäst i Woods ljus, ofta det första fyndet), ansiktsangiofibrom, shagreen-plack, ungualfibrom, konfettiliknande lesioner.
• CNS: kortikala tubera, subependymala noduli, subependymalt jättecellsastrocytom (SEGA) som kan blockera foramen Monroi och ge hydrocefalus. Epilepsi hos 80–90 %, ofta debuterande som infantila spasmer.
• Njure: angiomyolipom (blödningsrisk vid >3–4 cm), njurcystor. Njursjukdom är den vanligaste dödsorsaken hos vuxna.
• Hjärta: rabdomyom — ofta upptäckt prenatalt på ultraljud, och de regredierar spontant under barndomen.
• Lunga: lymfangioleiomyomatos (LAM), nästan uteslutande hos kvinnor, ger cystisk lungdestruktion och pneumotoraxrisk.
• Kognitiv påverkan, autism och beteendestörningar (“TAND”) hos en majoritet.

Klinisk pärla

Ett kardiellt rabdomyom på fosterultraljud är tuberös skleros tills motsatsen bevisats — associationen är över 50 %, och vid multipla rabdomyom närmar den sig 100 %. Det gör fosterultraljudet till diagnostiskt fönster långt före hudfynd och epilepsi. Motsatt paradox: just den lesion som ställer diagnosen är den enda som försvinner av sig själv.

Tenta-fokus

Vigabatrin är förstahandsmedel vid infantila spasmer specifikt vid tuberös skleros (till skillnad från vid andra orsaker, där ACTH/steroider dominerar). Tidig anfallskontroll korrelerar med bättre kognitiv utveckling, och profylaktisk behandling vid epileptiform EEG före klinisk anfallsdebut prövas. Priset är irreversibel synfältsinskränkning — ett klassiskt exempel på nytta–riskavvägning där tidsfaktorn i hjärnutvecklingen väger tyngre än en perifer biverkan.

Kopplingar

Relaterat: mTOR, Everolimus, PI3K, AKT, Epilepsi, Tumörsuppressorgen, Knudsons tvåträffshypotes, Neurofibromatos typ 1