Tumörstimulerande inflammation

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Tumörstimulerande inflammation (tumour-promoting inflammation) är en av Hallmarks of cancer och innebär att inflammatoriska celler och deras mediatorer, i stället för att eliminera tumören, aktivt underlättar dess uppkomst, tillväxt och spridning.
• Det är inflammationens paradox: samma immunsystem som via cytotoxiska T-celler kan döda tumörceller kan i kronisk, oupplöst form fungera som tumörens viktigaste stödsystem.
• Ungefär 15–20 % av all cancer i världen är kopplad till kronisk infektion eller inflammation.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Fyra sammanvävda mekanismer förklarar hur inflammation driver cancer:
  1. Genotoxisk skada. Aktiverade makrofager och neutrofiler producerar reaktiva oxygen- och nitrogenspecies som skadar DNA direkt. Kronisk inflammation innebär därför kronisk mutationsexponering.
  2. Ökad proliferation och regeneration. Vävnadsskada driver kompensatorisk celldelning. Fler delningar innebär fler replikationsfel och mindre tid för reparation — samma logik som gör att Refluxesofagit med Intestinal metaplasi är ett förstadium.
  3. Tillväxt- och överlevnadssignaler. IL-6 via STAT3 och TNF-α via NF-κB är de två centrala axlarna: de ger antiapoptotiska och proliferativa signaler i epitelcellen. NF-κB är den molekylära knutpunkten mellan inflammation och cancer.
  4. Mikromiljöombyggnad. VEGF-driven Angiogenes, matrixmetalloproteinaser som bryter basalmembran, TGF-β och IL-6 som inducerar Epitelial-mesenkymal transition, samt immunsuppression via Treg, myeloida suppressorceller (MDSC) och M2-polariserade makrofager.
• Tumörassocierade makrofager (TAM) är illustrativa: M1-fenotyp är tumöricid, M2-fenotyp är proangiogen, immunsuppressiv och matrixremodellerande. Tumören styr polariseringen till M2, och hög TAM-täthet är i de flesta tumörtyper en dålig prognostisk markör.
• Inflammation kan komma före tumören (kolit, hepatit, gastrit — “extrinsisk”) eller vara skapad av tumören själv via onkogendriven cytokinproduktion, t.ex. RAS-driven IL-8-sekretion (“intrinsisk”). Båda vägarna leder till samma mikromiljö.
• Kopplingen till senescens hör hit: senescenta cellers sekretom (SASP) är inflammatoriskt och kan främja närliggande tumörcellers tillväxt — se Cellulär odödlighet.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Etablerade kliniska samband — värda att kunna som lista eftersom de återkommer:
  • Helicobacter pylori → kronisk gastrit → atrofi → intestinal metaplasi → ventrikelcancer och MALT-lymfom. Eradikering kan få MALT-lymfom att gå i regress, vilket är ett ovanligt tydligt bevis för att inflammationen driver tumören.
  • Hepatit B och C → cirros → hepatocellulär cancer.
  • Inflammatorisk tarmsjukdom — ulcerös kolit och Crohns kolit ger ökad koloncancerrisk proportionell mot utbredning och duration; därför endoskopisk övervakning.
  • HPV → cervix-, anal- och orofaryngeal cancer. Asbest → mesoteliom. Kronisk gallstas och leverflundror → kolangiokarcinom. Schistosomiasis → skivepitelcancer i urinblåsan.
  • Barretts esofagus vid långvarig reflux.
  • Kronisk hudinflammation och sår (Marjolins ulcus) → skivepitelcancer.
• Kemoprevention: långvarigt ASA-bruk minskar incidens och mortalitet i kolorektal cancer; effekten är tydligast vid Lynchs syndrom. Detta är den starkaste kliniska bekräftelsen på hela konceptet, men rutinmässig profylax begränsas av blödningsrisk.
• Prognostiska inflammationsmarkörer används i klinik: CRP, neutrofil/lymfocytkvot, och tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL). Hög TIL-nivå är däremot ofta gynnsamt — det är kvaliteten och sammansättningen av infiltratet, inte mängden inflammation, som avgör.
• Immunterapi utnyttjar den andra sidan av paradoxen: PD-1/PD-L1- och CTLA-4-hämning blockerar tumörens immunsuppression. Att “kalla” tumörer (få T-celler, mycket MDSC) svarar sämre än “varma” är den kliniskt viktigaste konsekvensen — det är därför Glioblastom är svårbehandlat med immunterapi.
• Kronisk inflammation ger också kakexi via IL-6, TNF-α och IL-1, vilket är en annan del av samma biologi (se Aptitreglering).

Klinisk pärla

Att eradikering av H. pylori kan få ett MALT-lymfom att försvinna är ett av få tillfällen i onkologin där man behandlar tumören genom att ta bort inflammationsdrivaren. Det gör konceptet konkret: inflammationen var inte en följd av tumören utan dess motor.

Tenta-fokus

NF-κB och IL-6/STAT3 som de centrala axlarna, M2-polariserade TAM som prognostiskt dåligt tecken, och listan över inflammationsdrivna cancerformer (H. pylori, hepatit B/C, IBD, HPV, asbest, Barrett).

Kopplingar

Relaterat: Hallmarks of cancer, Angiogenes, Epitelial-mesenkymal transition, Treg, Tumörmikromiljö, PD-L1, Helicobacter pylori, Inflammatorisk tarmsjukdom, Barretts esofagus, Asbest, Cellulär odödlighet, Cancer och inflammation, Aptitreglering