CuraKI

Cellskada

Cellskada

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

  • Den samlade beteckningen på de strukturella och funktionella förändringar som uppstår när en cell utsätts för en påfrestning som överstiger dess adaptiva förmåga.
  • Grundprincipen i patologin är en gradient: normal cell → adaptation → reversibel cellskada → irreversibel cellskada → celldöd (Nekros eller Apoptos). Var på gradienten cellen hamnar bestäms av skadans typ, intensitet och duration samt av cellens egen sårbarhet.
  • Adaptationerna som föregår skada är fyra och ska kunna: hypertrofi (större celler), hyperplasi (fler celler), atrofi (mindre/färre celler) och metaplasi (byte av celltyp). Metaplasi är kliniskt viktigast eftersom den kan progrediera till dysplasi och cancer.

Varför är det viktigt / Mekanism

  • Orsaker till cellskada (kunna kategorierna): hypoxi och ischemi (vanligast och viktigast), fysikaliska agens, kemiska agens och läkemedel, infektiösa agens, immunologiska reaktioner, genetiska defekter, näringsobalans och åldrande.
  • Hypoxi kontra ischemi — en distinktion som förklarar varför ischemi skadar snabbare: vid hypoxi finns fortfarande blodflöde som förser cellen med glukos för anaerob glykolys; vid ischemi upphör även substrattillförseln och slaggborttransporten. Därför är ischemi alltid allvarligare än hypoxi.
  • Sex centrala biokemiska mekanismer:
    1. ATP-brist — den mest centrala. Konsekvenser i kedja: Na⁺/K⁺-ATPas sviktar → natrium och vatten in i cellen → cellulär svullnad (det tidigaste morfologiska tecknet, “hydropisk degeneration”); anaerob glykolys → laktatackumulering och intracellulär acidos → kromatinklumpning; ribosomdetachment från ER → nedsatt proteinsyntes.
    2. Mitokondrieskada — förlorad membranpotential, öppning av megakanalen (MPTP), frisättning av cytokrom c → Apoptos. Mitokondrien är alltså kopplingspunkten mellan skada och programmerad död.
    3. Kalciuminflöde — cytosoliskt kalcium stiger från ~0,1 µmol/L till mikromolära nivåer och aktiverar fyra enzymklasser: fosfolipaser (membranskada), proteaser (cytoskelett), endonukleaser (DNA-fragmentering) och ATPaser (ytterligare ATP-förbrukning). Kalcium är därmed den gemensamma slutvägen för mycket cellskada.
    4. Oxidativ stress — reaktiva oxygenradikaler (superoxid, väteperoxid, hydroxylradikal) skadar lipider (lipidperoxidation), protein och DNA. Motverkas av SOD, katalas, glutationperoxidas och vitamin E och C. Se REDOX.
    5. Membranskada — plasmamembran (förlust av innehåll, läckage av troponin, LD, transaminaser, CK till blodet — grunden för alla nekrosmarkörer), lysosommembran (enzymläckage, autodigestion) och mitokondriemembran.
    6. DNA- och proteinskada — utlöser antingen reparation, senescens eller apoptos beroende på omfattning.
  • Reversibel skada morfologiskt: cellulär svullnad, fettdegeneration (steatos), blebbning av plasmamembranet, dilatation av ER, mitokondriell svullnad, kromatinklumpning. Cellen kan fortfarande återhämta sig.
  • Övergången till irreversibilitet definieras av två fenomen: oförmåga att återställa mitokondriefunktionen (ingen ATP kan produceras även om cirkulationen återställs) och grav membranskada (cellen kan inte längre upprätthålla någon gradient).
  • Reperfusionsskada är ett paradoxalt och kliniskt centralt fenomen: när blodflödet återställs kan skadan förvärras genom ny radikalbildning, kalciumöverskott, komplementaktivering och neutrofilinflux. Detta förklarar varför reperfusion vid hjärtinfarkt och stroke räddar vävnad men samtidigt orsakar arytmi och “no-reflow”, och är grunden för forskning om kardioprotektion.

Klinisk relevans & Diagnostik

  • Intracellulär ackumulation är ett kliniskt viktigt uttryck för subletal skada: fett (steatos i lever vid alkohol, obesitas, hypoxi), protein (Mallorykroppar, α1-antitrypsinbrist), glykogen (glykogenoser, diabetes), pigment (lipofuscin som “slitagepigment”, hemosiderin vid järnöverskott, kol vid antrakos), och kalcium (dystrofisk förkalkning i skadad vävnad vid normalt kalcium, kontra metastatisk förkalkning i normal vävnad vid Hyperkalcemi).
  • Autofagi är cellens överlevnadsstrategi vid näringsbrist och organellskada, och en av de viktigaste adaptationerna att förstå.
  • Cellulär senescens — permanent tillväxtstopp efter DNA-skada eller telomerförkortning, med sekretion av inflammatoriska mediatorer (SASP). Kopplar cellskada till åldrande och till Tumörstimulerande inflammation.
  • Kliniska markörer för cellskada är i praktiken läckta intracellulära molekyler: troponin (myokard), ALAT och ASAT (hepatocyt), CK och myoglobin (skelettmuskel), amylas och lipas (pankreas), LD (ospecifikt). Storleken på stegringen speglar skadans omfattning; mönstret speglar organet.
  • Vävnaders olika sårbarhet för ischemi ska kunna: neuron 3–5 minuter, myokard 20–30 minuter, njurtubuli och hepatocyt cirka 30–120 minuter, skelettmuskel flera timmar, fibroblast och hud längst. Detta styr all akut handläggning — “time is brain”, “time is muscle”.

Klinisk pärla

Alla nekrosmarkörer i klinisk kemi är i grunden samma fenomen: en trasig cellmembran som läcker sitt innehåll. Troponin, ALAT, CK och lipas mäter inte olika sjukdomar utan samma händelse i olika organ — därför är mönstret viktigare än det enskilda värdet.

Tenta-fokus

Kunna att ATP-brist är den centrala mekanismen och kunna kedjan ATP-brist → sviktande Na⁺/K⁺-ATPas → cellsvullnad. Kunna de två fenomen som definierar irreversibilitet (oåterkallelig mitokondriedysfunktion och grav membranskada), och kunna förklara reperfusionsskada.

Kopplingar

Relaterat: Ischemi, Hypoxi, Inflammation, Hjärtinfarkt, Hyperkalcemi

Graph View

Backlinks