DAD

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Sen efterdepolarisation (delayed afterdepolarization) — en depolariserande avvikelse som uppstår efter att aktionspotentialen är helt färdigrepolariserad, alltså i fas 4.
• Tillhör gruppen triggad aktivitet tillsammans med EAD.

Mekanism

• Grunden är intracellulärt kalciumöverskott i Sarkoplasmatiskt retikulum.
• Ett överfyllt eller läckande SR frisätter spontant Ca²⁺ genom RyR2 utanför den normala cykeln.
• Cytosoliskt Ca²⁺ transporteras ut via NCX, som byter 3 Na⁺ in mot 1 Ca²⁺ ut → en nettoinåtström (transient inward current, I_ti) → membranet depolariseras.
• Når depolarisationen tröskeln utlöses en extraslag; upprepas det uppstår en takykardi.

Tenta-fokus

Digoxinets arytmier är det renaste DAD-exemplet. Digoxin hämmar Na⁺/K⁺-ATPas → intracellulärt Na⁺ stiger → NCX:s drivkraft minskar → Ca²⁺ stannar i cellen. Detta är samtidigt läkemedlets terapeutiska mekanism (mer SR-kalcium ger positiv inotropi) och dess toxiska mekanism (kalciumöverskott ger DAD). Terapeutisk effekt och toxicitet är samma mekanism i olika grad — därför den smala terapeutiska bredden och därför förvärras allt av Hypokalemi, som ökar digoxinets bindning till pumpen.

Kliniska tillstånd

• Digoxinintoxikation — klassiskt bidirektionell VT, förmakstakykardi med block, kammarextraslag.
• CPVT (katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi) — mutation i RyR2 eller CASQ2; adrenerg stimulering ger SR-överfyllnad → bidirektionell eller polymorf VT vid ansträngning eller emotion hos ett barn med helt normalt vilo-EKG.
• Hjärtsvikt — fosforylerade, “läckande” RyR2.
• Reperfusionsarytmier och katekolaminutlösta arytmier.
• Utflödestrakts-VT (RVOT), som är cAMP-medierad och därför bryts av Adenosin.

Klinisk pärla

CPVT är den viktigaste diagnosen att inte missa vid ansträngningsutlöst synkope hos barn med normalt vilo-EKG. LQT1 ger också ansträngningsutlöst synkope men syns på vilo-EKG; vid CPVT är vilo-EKG:t normalt och diagnosen ställs med arbetsprov, där bigemini och bidirektionell VT uppträder reproducerbart över en viss pulsnivå. Obehandlad har CPVT upp mot 30–50 % mortalitet före 40 års ålder; behandlad med Betablockerare (nadolol) plus Flekainid är prognosen väsentligt bättre.

Faktorer som gynnar DAD

• Takykardi (mer kalcium per tidsenhet), Katekolaminer, digoxin, Hyperkalcemi, hypokalemi, ischemi och reperfusion.

Behandling

• Ta bort orsaken: sätt ut digoxin, ge digoxinspecifika Fab-fragment vid allvarlig intoxikation, korrigera kalium och magnesium.
• Betablockerare vid katekolaminberoende former (CPVT) — förstahandsval.
• Flekainid hämmar RyR2 direkt och är tillägg vid CPVT.
• Verapamil och Adenosin vid cAMP-medierad utflödestrakts-VT.

Tenta-fokus

Notera skillnaden i skyddsstrategi: vid EAD-driven Torsades de pointes ökar man hjärtfrekvensen, vid DAD-driven CPVT sänker man den med betablockad. Att ge betablockad vid torsades eller isoprenalin vid CPVT vore i båda fallen direkt skadligt. Detta illustrerar varför “polymorf VT” aldrig räcker som diagnos — man måste veta vilken mekanism som ligger bakom innan man väljer behandling.

Kopplingar

Relaterat: EAD, Digoxin, RyR2, Sarkoplasmatiskt retikulum, CPVT, Natrium-kalciumbytare