Tobaksrökning

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Den enskilt största förebyggbara orsaken till cancer och för tidig död globalt. Tobaksrök innehåller >7000 kemiska ämnen, varav minst 70 är klassade som karcinogena av IARC.
• De viktigaste karcinogenerna: polycykliska aromatiska kolväten (PAH, t.ex. benzo[a]pyren), nitrosaminer (NNK, NNN), aromatiska aminer (4-aminobifenyl), aldehyder, bensen, samt ⁴⁰Po-210 (radioaktivt polonium från gödsel).

Varför är det viktigt / Mekanism

• Bioaktivering är nyckelsteget: de flesta tobakskarcinogener är prokarcinogener som måste metaboliseras för att bli reaktiva. Benzo[a]pyren omvandlas av CYP1A1 och epoxidhydrolas till benzo[a]pyren-7,8-diol-9,10-epoxid (BPDE), som bildar kovalenta DNA-addukter på guanin. Detta är ett skolboksexempel på att kroppens avgiftningssystem kan skapa giftet — samma princip som vid Aflatoxin.
• Mutationssignatur: BPDE-addukter ger karakteristiska G→T-transversioner. Detta är signaturen i p53 vid rökningsorsakad lungcancer och i K-RAS kodon 12. Att man kan läsa av rökningens fingeravtryck direkt i tumörens DNA är ett av de starkaste beläggen för orsakssambandet.
• Aromatiska aminer utsöndras via urinen, avkonjugeras i blåsan av β-glukuronidas och verkar därför lokalt — vilket förklarar varför rökning orsakar urotelial cancer trots att röken aldrig når blåsan. Individens NAT2-acetyleringsgenotyp modifierar risken (långsamma acetylerare har högre risk), ett klassiskt Farmakogenetik-exempel.
• Utöver DNA-skada verkar rökning genom: Kronisk inflammation i luftvägarna, lokal immunsuppression (nedsatt mukociliär transport, dysfunktionella alveolära makrofager), oxidativ stress och epigenetiska förändringar (promotorhypermetylering av p16 och MGMT).

Klinisk relevans & Diagnostik

Rökning orsakar cancer i minst 15 organ — och listan är en tentafavorit:

• Lunga (ca 85–90 % av all lungcancer; starkast för skivepitel- och småcellig cancer, men även adenokarcinom)
• Munhåla, svalg, larynx, esofagus (både skivepitel och adenokarcinom via reflux)
• Urinblåsa och övre urinvägar
• Pankreas
• Njure
• Magsäck
• Lever
• Kolon och rektum
• Cervix (kofaktor till HPV, se Cervixcancer)
• Myeloisk leukemi (AML)
• Näshåla och bihålor

Dos-responssamband: risken skalar med antal cigaretter × antal år (pack-years), men duration väger tyngre än intensitet — 20 år med 10 cigaretter är farligare än 10 år med 20. Detta beror på att antalet ackumulerade mutationer är tidsberoende.

Rökstopp — det viktigaste kliniska budskapet:

• Risken sjunker efter rökstopp men normaliseras aldrig helt för lungcancer. Efter 10–15 år är risken ca hälften av en fortsatt rökares, men fortfarande högre än en aldrig-rökares.
• Detta beror på att initierande mutationer är permanenta — de kan inte tas tillbaka. Det som försvinner är den fortsatta promotionen. Se Karcinogenes.
• Kardiovaskulär risk normaliseras däremot nästan helt inom några år, eftersom den drivs av reversibel endoteldysfunktion och trombocytaktivering snarare än av mutationer. Denna asymmetri är mekanistiskt viktig och ofta tentafrågad.
• Rökstopp förbättrar dessutom sårläkning, behandlingssvar på strålbehandling (bättre oxygenering) och överlevnad även efter cancerdiagnos.

Screening: Lågdos-DT av thorax till högriskrökare minskar lungcancerdödligheten med ca 20–25 % (NLST, NELSON). Införs successivt internationellt; balansen mot överdiagnostik och falskt positiva fynd är den kliniska knäckfrågan.

Behandling av tobaksberoende: motiverande samtal + farmakologi (nikotinersättning, vareniklin, bupropion). Kombination av beteendestöd och läkemedel ger bäst resultat — och att bara fråga om rökning vid varje besök har mätbar effekt.

Klinisk pärla

Rökstopp är den mest verkningsfulla enskilda intervention en läkare kan erbjuda — större effektstorlek än de flesta läkemedel. Och det är aldrig för sent: även efter cancerdiagnos förbättrar rökstopp behandlingssvar, minskar komplikationer och förlänger överlevnaden. Formulera det som “vinsten börjar samma dag” snarare än “skadan är redan skedd”.

Tenta-fokus

Kunna att benzo[a]pyren aktiveras av CYP1A1 till BPDE som ger G→T-transversioner i p53 — bioaktiveringsprincipen. Kunna varför lungcancerrisken inte normaliseras efter rökstopp men den kardiovaskulära risken gör det. Kunna minst sex organ utöver lungan.

Kopplingar

• Karcinogenesens faser i Karcinogenes; mutationsmålen i p53 och K-RAS.
• Screening i Lågdos-DT.

Relaterat: Karcinogenes, p53, K-RAS, Aflatoxin, UV-strålning, Lågdos-DT, Kronisk inflammation, Cervixcancer, Farmakogenetik