Genetisk barriär mot resistens
Kurs: Basvetenskap 6
Vad är det?
- Ett mått på hur många genetiska förändringar som krävs för att en mikroorganism ska bli resistent mot ett visst läkemedel.
- Låg genetisk barriär — en enda punktmutation räcker. Hög genetisk barriär — det krävs flera oberoende mutationer, som var för sig ger liten eller ingen resistens.
Varför är det viktigt / Mekanism
- Begreppet är centralt i antiviral behandling, särskilt vid hiv och hepatit C:
- NNRTI (efavirenz, nevirapin) har mycket låg barriär — en enda mutation (t.ex. K103N) slår ut hela klassen. De får därför aldrig ges i otillräcklig kombination.
- Boostrade proteashämmare och andra generationens integrashämmare (dolutegravir, bictegravir) har hög barriär och tål därför sämre följsamhet bättre.
- Kombinationsterapi fungerar genom att multiplicera barriärerna: om varje läkemedel kräver en mutation med sannolikheten p, kräver kombinationen att alla uppstår i samma virusvariant, med sannolikheten p³ eller lägre. Det är den matematiska logiken bakom ART.
- Samma resonemang gäller bakteriellt: rifampicin har mycket låg barriär (en mutation i rpoB räcker) och ska därför aldrig ges i monoterapi vid tuberkulos eller stafylokockinfektion. Att tuberkulos behandlas med fyra preparat samtidigt är exakt samma princip.
Klinisk relevans & Diagnostik
- Låg barriär plus hög mutationsfrekvens (som hos hiv, med ett omvänt transkriptas utan korrekturläsning) är den farligaste kombinationen och kräver full kombinationsbehandling från dag ett.
- Barriären avgör också hur känslig behandlingen är för dålig följsamhet: ett medel med låg barriär tappar effekt vid enstaka missade doser.
Klinisk pärla
När du ser en behandling med tre eller fyra preparat mot en enda mikroorganism — hiv, tuberkulos, Helicobacter pylori, protesinfektion med rifampicin — är förklaringen nästan alltid genetisk barriär, inte bredare spektrum.
Tenta-fokus
Rifampicin och NNRTI = låg genetisk barriär = aldrig monoterapi. Detta är en av de mest återkommande principfrågorna.
Kopplingar
Relaterat: Antibiotikaresistens, Fitnesskostnad, NNRTI, HIV, Rifampicin, Omvänt transkriptas, Quasispecies