C4

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• C4 är en av de tidiga komponenterna i Komplementsystemet och aktiveras i den klassiska och lektinberoende aktiveringsvägen — men inte i den alternativa.
• Syntetiseras huvudsakligen i levern (hepatocyter) och är ett positivt akutfasprotein — nivån stiger normalt vid inflammation.
• Kliniskt används S-C4 tillsammans med C3 som markör för komplementkonsumtion, framför allt vid Systemisk lupus erythematosus och andra immunkomplexsjukdomar.

Molekylär funktion

• C4 är ett trekedjigt protein (α, β, γ) som klyvs av C1s (klassiska vägen) eller MASP-2 (lektinvägen) till C4a och C4b.
• C4b binder kovalent till målytan via en exponerad tioesterbindning och rekryterar C2, som klyvs till C2a → bildar C4b2a = klassiska vägens C3-konvertas.
• C3-konvertaset klyver C3 → C3b (opsonisering) och C3a (anafylatoxin); ytterligare C3b ger C5-konvertas (C4b2a3b) → Membranattackkomplex (MAC, C5b-9).
• C4a är en svag anafylatoxin (betydligt svagare än C3a och C5a).
• Genetiskt ovanligt: C4 kodas av två gener (C4A och C4B) i MHC klass III-regionen på kromosom 6, med stor kopietalsvariation (0–6 kopior per individ). Låg kopietal av C4A är en oberoende riskfaktor för Systemisk lupus erythematosus.

Biologiska roller

• Opsonisering och röjning av immunkomplex — C4b/C3b-täckta komplex binder till CR1 på erytrocyter och transporteras till lever och mjälte för nedbrytning.
• Clearance av apoptotiskt material — den viktigaste förklaringen till varför komplementbrist ger lupusliknande sjukdom.
• Synapsbeskärning (synaptic pruning) i CNS under utveckling — C4 medierar mikroglial eliminering av synapser. Hög C4A-uttryck är den starkaste enskilda genetiska associationen till Schizofreni.

Klinisk tolkning av C4-nivån

• Lågt C4 + lågt C3 → aktivering av den klassiska vägen: Systemisk lupus erythematosus (särskilt Lupusnefrit), Kryoglobulinemi (ofta mycket lågt C4 med relativt normalt C3), serumsjuka, Endokardit-associerad glomerulonefrit.
• Normalt C4 + lågt C3 → alternativa vägen: Postinfektiös glomerulonefrit, C3-glomerulopati (C3-nefritisk faktor), Atypiskt HUS.
• Lågt C4 med normalt C3 och normalt C1q → misstänk Hereditärt angioödem (C1-inhibitorbrist) — C4 är konstant lågt även mellan attackerna och används som screeningtest.
• Vid Systemisk lupus erythematosus följs stigande anti-dsDNA + sjunkande C3/C4 som mått på sjukdomsaktivitet. Detta är den ovanliga situationen där komplement faller när patienten blir sämre, trots att komplementfaktorer är akutfasproteiner.

Komplementbrist

• Ärftlig C4-brist (liksom brist på C1q och C2) ger SLE-liknande sjukdom med hög penetrans — C1q-brist ger >90 % risk för lupus.
• Förklaring: utan tidiga komplementfaktorer kan apoptotiskt cellmaterial och immunkomplex inte röjas undan → nukleärt material exponeras för immunförsvaret → autoantikroppsbildning. Komplement är alltså både orsak till och konsekvens av lupus.
• Brist på sena komponenter (C5–C9) ger istället ökad känslighet för Neisseria meningitidis — inte lupus.

Klinisk pärla

Isolerat lågt C4 med normalt C3 hos en patient med återkommande, ej klådande svullnadsattacker utan urtikaria = Hereditärt angioödem tills motsatsen bevisats. Tillståndet svarar inte på Adrenalin, Antihistamin eller Glukokortikoider utan kräver C1-inhibitorkoncentrat eller Ikatibant (bradykininreceptorantagonist). Att missa detta kan kosta patientens liv vid larynxödem.

Tenta-fokus

Kunna att C4 aktiveras i klassiska och lektinvägen men inte i den alternativa — det är hela grunden för den diagnostiska användningen. Lågt C3 + lågt C4 = klassiska vägen (SLE, kryoglobulinemi); lågt C3 + normalt C4 = alternativa vägen (postinfektiös GN, C3-glomerulopati). Kom också ihåg paradoxen: brist på tidiga komplementfaktorer orsakar SLE, medan konsumtion av dem är en markör för aktiv SLE.

Kopplingar

• Komplementsystemet — det system C4 tillhör.
• C3 — tolkas alltid tillsammans med C4.
• Systemisk lupus erythematosus — den viktigaste kliniska kopplingen.
• Hereditärt angioödem — isolerat lågt C4 som screeningfynd.
• C3-konvertas — komplexet C4b2a som C4 bygger.
• MHC klass III — genlokus för C4A och C4B.