Filaggrin

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Filament aggregating protein – ett strukturprotein i hudens yttersta levande skikt som är helt centralt för epidermal barriärfunktion.
• Kodas av FLG i epidermal differentiation complex på kromosom 1q21.

Funktion i tre steg

1. Profilaggrin lagras i keratohyalinkorn i stratum granulosum – det är dessa korn som gör lagret synligt i mikroskopet.
2. Vid övergången till stratum corneum klyvs profilaggrin till filaggrinmonomerer, som aggregerar keratinfilament till täta, parallella buntar. Detta plattar ut cellen till en korneocyt och ger huden dess mekaniska motstånd.
3. Filaggrin bryts därefter ned till fria aminosyror och deras derivat – urokansyra (UCA) och pyrrolidonkarboxylsyra (PCA). Dessa utgör hudens natural moisturizing factor (NMF).

Varför nedbrytningsprodukterna spelar roll

• NMF är kraftigt hygroskopiskt och binder vatten i stratum corneum → hudens fuktighet.
• UCA är surt och upprätthåller hudens sura pH (≈5). Det sura pH:t har två funktioner: det håller de lipidbearbetande enzymerna (β-glukocerebrosidas, sfingomyelinas) aktiva så att lipidlamellerna byggs korrekt, och det hämmar kolonisering med Staphylococcus aureus, som trivs vid neutralt pH.

Tenta-fokus

Filaggrinbrist ger inte bara en “torr hud” – den slår ut tre barriärfunktioner samtidigt: den mekaniska (keratinaggregationen uteblir), den hydrerande (NMF saknas) och den kemiska/antimikrobiella (pH stiger). Detta enda protein förklarar därför varför atopiskt eksem samtidigt ger torrhet, sprickbildning, ökad penetration av allergen och kraftig stafylokockkolonisering. Det är ett av de bästa exemplen i hela medicinen på hur en enda genprodukt kan ha flera oberoende funktioner.

Kliniska konsekvenser av FLG-mutation

• Ichthyosis vulgaris – vanligaste ärftliga fjällsjukdomen. Semidominant: heterozygoter får lindrig sjukdom, homozygoter uttalad. Fina vita fjäll, särskilt på underben, med sparade böjveck, samt keratosis pilaris och accentuerade handlinjer.
• Atopiskt eksem – FLG-mutation är den starkaste kända genetiska riskfaktorn, finns hos 20–50 % av patienterna. Ger tidigare debut, svårare förlopp, mer persisterande sjukdom in i vuxen ålder.
• Ökad risk för allergisk sensibilisering, Allergisk rinit, astma och födoämnesallergi.
• Ökad risk för Kontaktallergi mot nickel och för handeksem.

Klinisk pärla

Filaggrin är det molekylära argumentet för “outside-in”-hypotesen: allergisk sensibilisering börjar genom huden, inte genom tarmen. En defekt barriär släpper in jordnötsprotein och kvalsterallergen som möter Langerhansceller och driver Th2-svar, medan samma protein via tarmen skulle ha inducerat tolerans. Detta vände upp och ned på råden om födoämnesintroduktion – LEAP-studien visade att tidig oral introduktion av jordnöt minskar allergi med 80 %, tvärtemot tidigare rekommendationer om undvikande.

Reglering och den onda cirkeln

• Filaggrinuttrycket är inte bara genetiskt bestämt – det nedregleras av Th2-cytokinerna IL-4 och IL-13.
• Det innebär att även personer utan FLG-mutation får förvärvad filaggrinbrist när eksemet väl är igång: barriärdefekt → allergeninträngning → Th2-inflammation → ytterligare nedreglerad filaggrin → sämre barriär.
• Detta förklarar också varför Dupilumab (anti-IL-4Rα) återställer barriären: när IL-4/IL-13-signalen bryts kan filaggrinproduktionen komma igång igen. Effekten på klåda kommer inom veckor, men hudens normalisering tar månader – exakt den tid det tar att bygga om stratum corneum.

Tenta-fokus

Konsekvensen för behandling är att mjukgörande behandling är kausal terapi, inte symtomlindring. Regelbunden emollientbehandling ersätter delvis den defekta barriären, och studier har antytt att daglig mjukgörning från nyföddhetsperioden hos högriskbarn kan minska eksemincidensen. Att beskriva mjukgörare som “bara fuktkräm” är alltså en missuppfattning av mekanismen.

Kopplingar

Relaterat: Atopiskt eksem, Eksem, Spongios, Th2, Dupilumab, Hudpatologi, Staphylococcus aureus, Allergisk rinit