PARP-hämmare

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Läkemedelsklass som hämmar poly(ADP-ribos)-polymeras 1 och 2 (PARP1/2) — enzymer som detekterar enkelstrandbrott i DNA och initierar basexcisionsreparation (BER).
• Preparat: olaparib, niraparib, rukaparib, talazoparib. Samtliga är orala småmolekyler.

Varför är det viktigt / Mekanism

• PARP1 binder enkelstrandbrottet, använder NAD⁺ som substrat och bygger långa poly(ADP-ribos)-kedjor (PARylering) på sig själv och på histoner. Kedjorna fungerar som en rekryteringsplattform för reparationsproteiner (XRCC1, DNA-ligas III, polymeras β) och lossar samtidigt kromatinet så att maskineriet kommer åt.
• Två samverkande verkningsmekanismer, och båda bör kunnas:
  1. Katalytisk hämning — enkelstrandbrott repareras inte, ackumuleras och omvandlas till dubbelstrandbrott när replikationsgaffeln kolliderar med dem.
  2. PARP trapping — hämmaren blockerar autoPARylering, vilket är det som normalt får PARP att släppa DNA. PARP blir därför fastlåst på DNA och utgör i sig ett fysiskt hinder. Detta förklarar varför PARP-hämning är mer cytotoxisk än PARP-knockout, och varför olika PARP-hämmare skiljer sig i potens trots liknande enzymhämning.
• I en cell med intakt homolog rekombination (HR) repareras de uppkomna dubbelstrandbrotten och cellen överlever. I en BRCA1/2-defekt cell finns ingen HR → brotten kvarstår → kromosomavvikelser → Apoptos. Detta är Syntetisk letalitet.
• HRD/BRCAness: samma sårbarhet uppstår vid defekt i PALB2, RAD51C/D, ATM, CHEK2, BARD1 eller vid BRCA1-promotorhypermetylering. Därför testas alltmer funktionell HRD (genomiska ärr, LOH-score) istället för enbart BRCA-sekvens.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Indikationer (kunna åtminstone de två första):
  • Ovarialcancer — underhållsbehandling efter respons på platinabaserad kemoterapi, vid BRCA-mutation eller HRD. Den mest etablerade indikationen, med kraftig förlängning av progressionsfri överlevnad.
  • Bröstcancer — germline BRCA1/2-mutation, HER2-negativ metastaserad sjukdom (olaparib, talazoparib).
  • Pankreascancer — germline BRCA-mutation, underhåll efter platina.
  • Prostatacancer — mutation i HRR-gen, oftast BRCA2, vid kastrationsresistent sjukdom.
• Prediktiv testning: germline BRCA1/2-analys (blodprov) och somatisk tumörsekvensering. Ett positivt germline-fynd har dubbel konsekvens — det styr patientens behandling och utlöser familjeutredning med erbjudande om anlagsbärartestning och riskreducerande åtgärder (MR-kontroller, riskreducerande mastektomi och salpingo-ooforektomi).
• Toxicitet är förutsägbar ur mekanismen — vävnader med hög proliferation har flest replikationsgafflar:
  • Hematologiskt: anemi (vanligast och ofta dosbegränsande), trombocytopeni (särskilt niraparib), neutropeni
  • GI: illamående, kräkningar, trötthet
  • Niraparib specifikt: hypertoni och takykardi (via transportörhämning)
  • Långtidsrisk: sekundär MDS/AML — låg men reell, motiverar blodstatuskontroller
• Resistensmekanismer:
  • Reversionsmutation i BRCA som återställer läsramen — den vanligaste och mest instruktiva, eftersom den visar att målet är tumörens defekt och inte ett protein
  • Förlust av 53BP1 eller shieldin-komplexet, vilket partiellt återställer HR
  • PARP1-mutation som förhindrar trapping
  • Ökad efflux, se Multidrug resistance

Klinisk pärla

Platinakänslighet är den bästa kliniska prediktorn för PARP-känslighet — båda kräver att tumören inte kan reparera dubbelstrandbrott. Därför är “platinasensitivt recidiv” i praktiken ett urvalskriterium vid ovarialcancer, även innan gensvaret kommit. Ett behandlingssvar kan alltså fungera som ett funktionellt biomarkörtest.

Tenta-fokus

Kunna att PARP reparerar enkelstrandbrott och BRCA dubbelstrandbrott via homolog rekombination — förväxla inte dessa. Kunna syntetisk letalitet-logiken, kunna de två mekanismerna (katalytisk hämning + trapping), och kunna att anemi är den dominerande toxiciteten.

Kopplingar

• Grundprincipen i Syntetisk letalitet; korsresistens och samverkan med Platinaföreningar.
• Del av Målstyrd behandling.

Relaterat: Syntetisk letalitet, Platinaföreningar, Bröstcancer, Målstyrd behandling, Apoptos, Multidrug resistance, p53