Proteas

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Enzym som hydrolyserar peptidbindningar och därmed spjälkar proteiner — även kallat peptidas eller proteinas.
• Finns i alla organismer och är centrala i matspjälkning, koagulation, immunförsvar, apoptos, virusreplikation och bakteriell virulens.
• Läkemedelsmässigt viktiga både som mål (proteashämmare) och som terapi.

Indelning efter katalytisk mekanism

• Serinproteaser: aktivt centrum med serin-histidin-aspartat-triad. Exempel: trypsin, kymotrypsin, elastas, trombin, plasmin, komplementfaktorer.
• Cysteinproteaser: t.ex. kaspaser (apoptos), katepsiner i lysosomer, papain.
• Aspartatproteaser: pepsin, renin, HIV-proteas, BACE1.
• Metalloproteaser: zinkberoende, t.ex. matrixmetalloproteinaser (MMP), ACE, botulinum- och tetanustoxin.
• Treoninproteaser: proteasomens katalytiska subenheter.

Indelning efter angreppspunkt

• Endopeptidaser klyver inuti kedjan (trypsin, pepsin).
• Exopeptidaser klyver i ändarna: aminopeptidaser och karboxipeptidaser.

Fysiologiska roller

• Digestion: pepsin i magsäcken, trypsin, kymotrypsin och karboxipeptidaser från pankreas.
• Koagulation och fibrinolys: hela kaskaden är sekventiell aktivering av serinproteaser (trombin, faktor Xa, plasmin).
• Komplementsystemet: C3-konvertas och C5-konvertas är proteaser.
• Apoptos: kaspaskaskaden.
• Proteinomsättning: ubiquitin-proteasomsystemet och lysosomala katepsiner.
• Blodtrycksreglering: renin och ACE i RAAS-systemet.

Proteaser som virulensfaktorer

• IgA1-proteas hos Neisseria, Haemophilus influenzae och pneumokocker klyver sekretoriskt IgA och underlättar slemhinnekolonisation.
• Exfoliativa toxiner hos Staphylococcus aureus är proteaser som klyver desmoglein — orsakar impetigo och SSSS.
• C5a-peptidas hos grupp A-streptokocker bryter ned kemotaktiskt C5a.
• Elastas och alkaliskt proteas hos Pseudomonas aeruginosa bryter ned vävnad och immunglobuliner.
• Botulinum- och tetanustoxin är zinkmetalloproteaser som klyver SNARE-proteiner och blockerar neurotransmittorfrisättning.

Virala proteaser och läkemedel

• HIV-proteas (aspartatproteas) klyver Gag-Pol-polyproteinet — nödvändigt för mognad av virionen.
• HIV-proteashämmare (t.ex. darunavir, atazanavir, ritonavir) ger omogna, icke-infektiösa viruspartiklar. Ritonavir används i låg dos som farmakokinetisk booster genom CYP3A4-hämning.
• Hepatit C-virus NS3/4A-proteas hämmas av glekaprevir och grazoprevir.
• SARS-CoV-2 huvudproteas (Mpro/3CL) hämmas av nirmatrelvir, som ges tillsammans med ritonavir.

Reglering och hämning

• Proteaser bildas ofta som inaktiva zymogener (trypsinogen, pepsinogen, prokaspaser) för att skydda den egna vävnaden.
• Endogena hämmare: alfa-1-antitrypsin, antitrombin, alfa-2-makroglobulin, C1-esterashämmare.
• Brist på alfa-1-antitrypsin ger emfysem genom ohämmad elastasaktivitet; brist på C1-esterashämmare ger hereditärt angioödem.

Klinisk pärla

Ritonavir ges numera nästan aldrig för sin antivirala effekt utan som CYP3A4-hämmare för att höja nivåerna av andra proteashämmare — därav den stora mängden läkemedelsinteraktioner.

Tenta-fokus

Kunna koppla proteastyp till exempel: aspartatproteas = HIV-proteas och pepsin; metalloproteas = ACE och botulinumtoxin; serinproteas = koagulationskaskaden. IgA1-proteas är gemensam virulensfaktor för de tre klassiska kapslade luftvägspatogenerna.

Kopplingar

• HIV — proteashämmare i antiretroviral behandling
• Trypsin — klassisk serinproteas i digestionen
• Pankreatit — förtidig intrapankreatisk trypsinaktivering