Na+/K+-ATPas

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Elektrogen P-typs jonpump i plasmamembranet
Nyckelfynd	3 Na+ ut / 2 K+ in per ATP; skapar Vilomembranpotential
Behandling	Måltavla för Digoxin och andra Hjärtglykosider

Vad är det?

• Ett integralt membranprotein som med energi från ATP-hydrolys pumpar 3 Na+ ut ur cellen och 2 K+ in.
• Finns i praktiskt taget alla djurceller och står för 20–30 % av kroppens totala vilometabolism (upp till 70 % i neuron).
• Kallas även natriumpumpen; tillhör familjen P-typs-ATPaser (fosforyleras på en aspartatrest under cykeln).

Struktur

• Heterodimer av en katalytisk alfa-subenhet (~110 kDa, 10 transmembransegment) och en glykosylerad beta-subenhet (~55 kDa) som styr membraninsättning.
• FXYD-proteiner (t.ex. fosfolemman i hjärtmuskel) fungerar som reglerande tredje subenhet.
• Fyra alfa-isoformer: alfa1 (ubikvitär), alfa2 (Skelettmuskulatur, glia), alfa3 (neuron), alfa4 (spermier).
• Bindningsstället för Hjärtglykosider ligger extracellulärt på alfa-subenheten.

Verkningsmekanism

• E1-konformation: hög affinitet för Na+ intracellulärt → 3 Na+ binder.
• ATP fosforylerar Asp369 → övergång till E2, låg Na+-affinitet → Na+ släpps extracellulärt.
• E2 har hög K+-affinitet → 2 K+ binder extracellulärt → defosforylering → återgång till E1 → K+ frisätts intracellulärt.
• Nettoladdning +1 ut per cykel → pumpen är elektrogen och bidrar direkt med cirka −5 till −10 mV till Vilomembranpotential.

Funktion

• Upprätthåller jongradienterna: intracellulärt Na+ ~10–15 mM mot extracellulärt ~140 mM; intracellulärt K+ ~140 mM mot extracellulärt ~4 mM.
• Natriumgradienten driver Sekundär aktiv transport: SGLT1/SGLT2 (glukos), NKCC2, NHE3, NCX (Na+/Ca2+-utbytare), aminosyretransportörer.
• Ansvarar för cellvolymreglering — pumpstopp ger osmotisk cellsvullnad (Cytotoxiskt ödem).
• I Njuren driver den den tubulära natriumreabsorptionen och därmed hela urinkoncentreringsmekanismen.

Reglering

• Aldosteron ökar antalet pumpar i distala tubuli och samlingsrör (genomisk effekt via SGK1).
• Insulin och Katekolaminer (beta2-stimulering) aktiverar pumpen → K+ skiftar in i cellen — grunden för akutbehandling av Hyperkalemi.
• Sköldkörtelhormon ökar pumputtrycket och därmed basalmetabolismen.
• Dopamin hämmar pumpen i proximala tubuli → natriures.

Farmakologisk relevans

Substans/tillstånd	Effekt på pumpen	Klinisk konsekvens
Digoxin	Hämmar alfa-subenheten	Ökat intracellulärt Na+ → mindre NCX-utflöde → ökat Ca2+ → positiv inotropi
Hypokalemi	Minskad K+-bindning	Ökad digoxinbindning → Digoxinintoxikation
Ischemi/Hypoxi	ATP-brist → pumpstopp	Cellsvullnad, K+-läckage, Arytmi
Insulin + Salbutamol	Aktiverar	Akutbehandling vid Hyperkalemi
Ouabain (endogent)	Hämmar	Föreslagen roll i Hypertoni

Klinisk relevans

• Digoxin har smalt terapeutiskt intervall (0,5–0,9 nmol/L vid Hjärtsvikt); intoxikation ger illamående, gulseende (xantopsi), AV-block och ventrikulära arytmier.
• Mutationer i ATP1A2 orsakar Familjär hemiplegisk migrän typ 2; ATP1A3-mutationer ger snabbt insättande dystoni-parkinsonism och alternerande hemiplegi.
• Vid Rhabdomyolys och Tumörlyssyndrom läcker K+ ut från celler snabbare än pumpen kan kompensera.
• Pumpsvikt vid Cerebral ischemi är den direkta orsaken till cytotoxiskt hjärnödem inom minuter.

Klinisk pärla

Korrigera alltid Hypokalemi hos digoxinbehandlade patienter. K+ och digoxin konkurrerar om samma extracellulära bindningsställe — lågt kalium ökar digoxinbindningen och kan utlösa livshotande arytmi trots “terapeutisk” plasmakoncentration.

Tenta-fokus

Räkna stökiometrin rätt: 3 Na+ UT, 2 K+ IN, 1 ATP förbrukas. Pumpen är elektrogen och bidrar direkt (men litet) till vilomembranpotentialen — huvuddelen av potentialen sätts ändå av K+-läckkanaler enligt Nernstekvationen.

Kopplingar

• Vilomembranpotential — upprätthålls indirekt av pumpens K+-gradient
• Digoxin — farmakologisk hämmare med inotrop effekt
• Aktionspotential — pumpen återställer jongradienterna efter repolarisering
• Hyperkalemi — behandlas genom pumpstimulering med insulin och beta2-agonist
• Sekundär aktiv transport — drivs av natriumgradienten
• NCX — Na+/Ca2+-utbytaren som kopplar pumpen till kontraktilitet