Ataxia telangiectasia
Kurs: Basvetenskap 5
| Typ | Autosomalt recessivt DNA-reparationssyndrom (kromosominstabilitetssyndrom) |
| Gen | ATM på 11q22.3 — kodar en PI3K-liknande kinas |
| Incidens | Ca 1/40 000–1/100 000 |
| Kardinalfynd | Progressiv cerebellär Ataxi, okulokutana Telangiektasier, Immunbrist |
| Labmarkör | Förhöjt Alfa-fetoprotein (AFP), låg IgA |
Vad är det?
- Ataxia telangiectasia (AT, Louis–Bar syndrom) är ett multisystemsyndrom orsakat av bialleliska mutationer i ATM-genen.
- ATM-proteinet är den centrala sensorn för dubbelsträngsbrott i DNA och aktiverar p53, BRCA1 och CHK2 för cellcykelarrest, reparation eller Apoptos.
- Utan funktionellt ATM ackumuleras DNA-skador → celldöd i Purkinjeceller, defekt V(D)J-rekombination och kraftigt ökad Cancerrisk.
Patofysiologi
- ATM aktiveras av MRN-komplexet (MRE11–RAD50–NBS1) vid dubbelsträngsbrott och fosforylerar hundratals substrat.
- Defekt G1/S-checkpoint → celler går in i S-fas med skadat DNA → kromosomtranslokationer, typiskt mellan kromosom 7 och 14 (lokus för TCR och immunglobulingener).
- Purkinjecellerna i Cerebellum är särskilt känsliga för oxidativ DNA-skada → progressiv atrofi.
- Thymushypoplasi och defekt klassbyte ger kombinerad immunbrist med både T- och B-cellspåverkan.
Symtom och förlopp
| Ålder | Typiskt fynd |
|---|---|
| 1–3 år | Bålataxi, vinglig gång när barnet börjar gå |
| 4–6 år | Okulomotorisk apraxi, dysartri, koreoatetos |
| 5–8 år | Telangiektasier i konjunktiva, öronmusslor, näsrygg |
| Skolålder | Återkommande sinopulmonella infektioner, Bronkiektasier |
| Tonår | Rullstolsbunden, tillväxthämning, gonaddysgenesi |
| 10–25 år | Lymfom eller Leukemi hos ca 30 % |
- Medellivslängd 25–30 år; vanligaste dödsorsaker är malignitet och kronisk lungsjukdom.
Diagnostik
- AFP förhöjt hos >95 % efter 2 års ålder — enkelt screeningprov vid oklar barnataxi.
- Immunologi: låg eller avsaknad IgA (ca 60 %), låg IgG2, IgE, lymfopeni med låga CD4+.
- Cytogenetik: spontana translokationer t(7;14); ökad kromosombrottsfrekvens efter röntgenbestrålning in vitro (radiosensitivitetstest).
- MR hjärna: cerebellär atrofi, framför allt vermis.
- Bekräftas med sekvensering av ATM eller avsaknad av ATM-protein vid immunoblot.
Differentialdiagnoser
- Friedreichs ataxi — ataxi + areflexi men ingen telangiektasi eller immunbrist, normalt AFP.
- Ataxi med okulomotorisk apraxi (AOA1/AOA2), abetalipoproteinemi, Nijmegen breakage syndrome.
- Cerebral pares — vanlig felaktig initialdiagnos hos små barn.
Behandling
- Ingen kurativ behandling; symtomatisk och multidisciplinär.
- Immunglobulinsubstitution vid uttalad antikroppsbrist, antibiotikaprofylax, aggressiv behandling av luftvägsinfektioner, andningsgymnastik.
- Undvik levande vaccin vid uttalad T-cellsdefekt.
- Regelbunden malignitetsövervakning; undvik strålbehandling och radiologisk diagnostik med joniserande strålning.
Klinisk pärla
Heterozygota bärare (ca 1 % av befolkningen) är kliniskt friska men har ungefär dubblerad risk för Bröstcancer och ökad strålkänslighet — relevant vid genetisk vägledning i familjer.
Tenta-fokus
Undvik joniserande strålning hos AT-patienter. Konventionell strålterapi kan vara direkt letal på grund av ATM-defekten. Kombinationen barn med ataxi + konjunktivala telangiektasier + återkommande luftvägsinfektioner + högt AFP är den klassiska tentabilden.
Kopplingar
- p53 — nedströms mål för ATM vid DNA-skaderespons
- Apoptos — utlöses av irreparabel DNA-skada
- Immunbrist — kombinerad T- och B-cellsdefekt
- Lymfom — vanligaste maligniteten vid AT
- Cerebellum — Purkinjecellförlust ger ataxin
- Alfa-fetoprotein — diagnostisk markör
- IgA-brist — bidrar till slemhinneinfektioner