CuraKI

Penicillinbindande proteiner

Penicillinbindande proteiner

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

  • Penicillinbindande proteiner (PBP) är bakteriella enzymer i cytoplasmamembranet som bygger upp och underhåller peptidoglykanlagret i cellväggen.
  • De är målmolekylerna för alla Betalaktamantibiotika — namnet kommer av att de kovalent binder penicillin.
  • Finns hos i princip alla bakterier med cellvägg; antalet och typerna varierar mellan arter.

Funktion

  • Transpeptidasaktivitet: korsbinder pentapeptidkedjor mellan glykansträngar genom att klyva D-alanyl-D-alanin och skapa en peptidbrygga. Detta ger cellväggen dess mekaniska styrka.
  • Transglykosylasaktivitet: förlänger glykankedjorna (hos bifunktionella högmolekylära PBP).
  • Karboxypeptidas- och endopeptidasaktivitet: lågmolekylära PBP finjusterar korsbindningsgraden och deltar i celldelning och formgivning.
  • Vissa PBP är specialiserade för celldelning (PBP3 hos Escherichia coli, FtsI) eller för längdtillväxt (PBP2).

Verkningsmekanism för betalaktamer

  • Betalaktamringen är en strukturell analog till D-Ala-D-Ala.
  • Enzymet angriper ringen som om den vore substrat, ringen öppnas och bildar en stabil kovalent acyl-enzymkomplex — irreversibel hämning.
  • Cellväggssyntesen avstannar samtidigt som bakteriens egna Autolysiner fortsätter bryta ned peptidoglykan.
  • Resultatet är osmotisk lys — därför är betalaktamer baktericida och verkar bara på växande bakterier.
  • Effekten är tidsberoende: andelen tid över MIC (T>MIC) styr effekten, vilket motiverar täta doser eller förlängd infusion.

Resistensmekanismer via PBP

  • Förändrade PBP med låg affinitet:
    • MRSA: förvärvad mecA-gen kodar PBP2a, som har mycket låg affinitet för nästan alla betalaktamer. Ger resistens mot hela gruppen utom Ceftarolin.
    • Streptococcus pneumoniae: mosaikgener för PBP1a, PBP2b och PBP2x uppkomna genom transformation och rekombination med kommensala streptokocker. Ger stegvis nedsatt penicillinkänslighet — inte allt-eller-inget.
    • Enterococcus faecium: överuttryck av lågaffint PBP5 ger inneboende ampicillinresistens.
    • Neisseria gonorrhoeae och Haemophilus influenzae: penA/ftsI-mutationer.
  • Andra resistensvägar som inte rör PBP: betalaktamaser (inklusive ESBL och karbapenemaser), minskad permeabilitet via porinförlust och Effluxpumpar.

Klinisk relevans

  • Vid pneumokockmeningit krävs högre betalaktamkoncentrationer än vid pneumoni, eftersom nedsatt PBP-affinitet ger högre MIC och penetrationen till likvor är begränsad — därför Ceftriaxon i högdos, ibland med Vankomycin.
  • MRSA-behandling måste undvika betalaktamer helt (utom ceftarolin) — Vankomycin, Linezolid eller Daptomycin används.
  • Cefoxitin-screening i laboratoriet detekterar PBP2a-medierad meticillinresistens indirekt.
  • Mykoplasma saknar peptidoglykan och därmed PBP — betalaktamer är helt verkningslösa.

Klinisk pärla

Betalaktamer dödar bara växande bakterier. Det förklarar varför de har dålig effekt på stationära biofilmsbakterier vid protesinfektioner, och varför bakteriostatiska medel som Tetracykliner teoretiskt kan antagonisera betalaktameffekten.

Tenta-fokus

Skilj tydligt mellan de två resistensprinciperna: PBP-förändring (MRSA/mecA/PBP2a, pneumokockernas mosaik-PBP) och enzymatisk nedbrytning (Betalaktamas, ESBL). Betalaktamashämmare hjälper bara mot den andra — aldrig mot MRSA.

Kopplingar

Graph View

Backlinks