Biotillgänglighet

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Den andel av en given dos som når systemcirkulationen i oförändrad, aktiv form, betecknad F och uttryckt som en siffra mellan 0 och 1 (eller i procent).
• Per definition är F = 1 (100 %) vid intravenös administrering, eftersom läkemedlet då tillförs direkt i blodbanan. Alla andra vägar jämförs mot detta.
• Mäts som kvoten mellan arean under koncentration–tidskurvan (AUC): F = (AUC_peroral / AUC_intravenös) × (dos_iv / dos_po).

Varför är det viktigt / Mekanism

• Biotillgängligheten är produkten av tre steg, och alla tre kan svikta oberoende av varandra:
  1. Frisättning och upplösning ur beredningsformen (påverkas av salt- och kristallform, partikelstorlek, dragering).
  2. Absorption över tarmepitelet (påverkas av lipofilicitet, joniseringsgrad, tarmyta, transittid, kelatbildning, P-glykoprotein-utflöde).
  3. Första passage-metabolism i tarmvägg (CYP3A4 finns rikligt i enterocyter) och i lever före passagen till systemkretsloppet.
• Kliniskt viktiga exempel på låg biotillgänglighet:
  • Bisfosfonater: <1 %, helt förstörd av mat, kalcium, järn, kaffe och mjölk — därför fastande, upprätt, med kranvatten.
  • Propranolol, morfin, lidokain, nitroglycerin, verapamil, buprenorfin — hög första passage-extraktion.
  • Levodopa — bryts ned perifert av dopadekarboxylas, vilket är hela skälet till att det alltid kombineras med karbidopa eller benserazid.
• Kliniskt viktiga exempel på hög biotillgänglighet: Temozolomid (~100 %), levofloxacin, linezolid, flukonazol, prednisolon, ciprofloxacin i viss mån. Praktiska konsekvensen: peroral behandling kan ersätta intravenös med samma dos, vilket möjliggör tidig hemgång och sänkta kostnader (“IV till PO switch”).
• Bioekvivalens är ett regulatoriskt begrepp: två preparat anses utbytbara om AUC och Cmax ligger inom 80–125 % av varandras konfidensintervall. För läkemedel med smalt terapeutiskt fönster är detta intervall inte alltid tillräckligt — därför är man i praktiken försiktig med byte av fabrikat för warfarin, levotyroxin, antiepileptika, ciklosporin, takrolimus och litium.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Dosjustering vid vägbyte följer direkt ur F: peroral dos = intravenös dos / F. Klassiska exempel som ska kunna: morfin har F ≈ 0,25–0,30, så peroral dos är cirka 3 gånger den intravenösa; furosemid har F ≈ 0,5, så peroral dos är cirka dubbla den intravenösa.
• Tillstånd som sänker biotillgängligheten:
  • Kräkning, diarré, kort tarm, celiaki, tarmödem vid dekompenserad Hjärtsvikt (viktigt: därför fungerar peroral furosemid dåligt just när patienten behöver den mest).
  • Bariatrisk kirurgi (gastric bypass) — minskad yta och ändrat pH.
  • Läkemedelsinteraktioner via kelatbildning eller pH-höjning.
• Tillstånd som ökar biotillgängligheten — lättare att glömma men farligare:
  • Levercirros med portosystemiska shuntar — läkemedlet kringgår första passagen. Kan flerdubbla F för propranolol, morfin och midazolam och orsaka överdosering vid normal dos.
  • Grapefruktjuice hämmar intestinalt CYP3A4 och P-glykoprotein irreversibelt, vilket kan höja F kraftigt för felodipin, simvastatin, ciklosporin och takrolimus. Effekten sitter i ett par dygn, så “ta inte samtidigt” är otillräckligt råd.
• Följsamhet är den vanligaste “farmakokinetiska” orsaken till uteblivet svar och ska övervägas före exotiska förklaringar. Metabolitmätning kan skilja bristande följsamhet från snabb metabolism (se Azatioprin).

Klinisk pärla

Vid dekompenserad hjärtsvikt med tarmödem är peroral furosemid opålitlig precis när patienten behöver diuretika mest. Det är därför man ger intravenöst i akutskedet — inte för att det är starkare, utan för att biotillgängligheten är säker.

Tenta-fokus

Kunna definitionen (andel som når systemcirkulationen i aktiv form, F = 1 vid iv), kunna att låg F oftast beror på första passage-metabolism, och kunna räkna om dos mellan iv och po med morfin som exempel.

Kopplingar

• Del av: Farmakokinetik, ADME.
• Främsta orsaken till låg F: Första passage-metabolism, Cytokrom P450.
• Bestämmer tillsammans med Vd och CL: Halveringstid, Clearance.

Relaterat: Terapeutiskt fönster, Bisfosfonater, Furosemid, Hjärtsvikt, Läkemedelsinteraktion