Knudsons tvåträffshypotes

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Alfred Knudsons hypotes från 1971, härledd ur statistiken över retinoblastom — inte ur ett laboratorieexperiment.
• Kärnpåståendet: en tumörsuppressorgen måste inaktiveras i båda alleler för att ge tumör. Två “träffar” krävs.

Härledningen — och varför den är så elegant

• Knudson jämförde ärftligt och sporadiskt retinoblastom och såg tre systematiska skillnader:
  • Ärftlig form: tidig debut, ofta bilateral och multifokal, autosomalt dominant nedärvning.
  • Sporadisk form: senare debut, alltid unilateral och unifokal.
• Han visade att den ärftliga formen följer enträffskinetik (ett linjärt förhållande mellan incidens och tid) och den sporadiska tvåträffskinetik (kvadratiskt förhållande).
• Slutsatsen: den ärftliga formen bär redan en träff i alla celler (germline) och behöver bara en till; den sporadiska behöver båda i samma cell, vilket är osannolikt och därför sent och sällsynt.
• RB1 identifierades först 1986 — hypotesen förutsade genen med femton års marginal.

Tenta-fokus

Nedärvningen är dominant på individnivå men recessiv på cellnivå. Detta är den vanligaste förvirringen kring hela begreppet. Anlaget ärvs dominant eftersom bäraren nästan garanterat drabbas — sannolikheten att minst en av miljontals retinoblaster förlorar sin andra allel är i praktiken 100 %. Men själva cellen blir inte malign förrän båda kopiorna är borta, alltså recessivt. Att kunna formulera denna dubbelhet i en mening är precis vad som efterfrågas.

Mekanismer för den andra träffen (“loss of heterozygosity”, LOH)

• Punktmutation.
• Deletion av kromosomsegment.
• Mitotisk rekombination eller genkonversion.
• Kromosomförlust med efterföljande duplikation av den kvarvarande (muterade) kromosomen.
• Epigenetisk tystnad genom promotorhypermetylering — en “träff” utan sekvensförändring. Klassiskt exempel: MLH1-promotormetylering vid sporadisk MSI-hög kolorektalcancer (se Mismatch repair).

Modifikationer av modellen

• Haploinsufficiens: vissa tumörsuppressorer (t.ex. PTEN, NF1) ger fenotyp redan vid 50 % dosminskning — två träffar behövs inte alltid.
• Dominant-negativa mutationer: många TP53-missensemutationer förgiftar tetrameren och verkar därför redan med en allel muterad. Se Li-Fraumenis syndrom.
• Gain-of-function: vissa muterade tumörsuppressorer får nya, aktivt onkogena egenskaper.
• Vid Lynchs syndrom är den ärvda träffen en reparationsdefekt, vilket accelererar alla efterföljande träffar — mutatorfenotypen är en genväg till nästa steg.

Klinisk pärla

Bilateral eller multifokal tumör hos ett barn ska alltid väcka misstanke om germline-mutation — det är Knudsons kliniska signatur och gäller långt bortom retinoblastom: bilateralt feokromocytom, bilateral njurcellscancer (von Hippel-Lindau), multifokala Wilms tumör. Fyndet ska leda till genetisk utredning av barnet och rådgivning för syskon och framtida barn, inte bara till behandling av tumören.

Tenta-fokus

Kontrastera med onkogener, som fungerar tvärtom: en enda muterad allel räcker (gain-of-function, dominant på cellnivå) — se RAS-MAPK-signalering. Tumörsuppressorer förlorar funktion och kräver två träffar; onkogener vinner funktion och kräver en. Den asymmetrin är utgångspunkten för hela Cancerpatogenes-kapitlet och styr dessutom terapin: onkogener går att hämma farmakologiskt, förlorade tumörsuppressorer går inte att sätta tillbaka — därför riktar man sig i stället mot deras nedströmseffekter eller mot syntetisk letalitet (PARP-hämmare vid BRCA-förlust).

Kopplingar

Relaterat: Tumörsuppressorgen, Cancerpatogenes, TP53, Li-Fraumenis syndrom, Lynchs syndrom, Mismatch repair, Tuberös skleros, Wilms tumör, RAS-MAPK-signalering, MSI