CGRP

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Neuropeptid (37 aminosyror) — kroppens mest potenta Vasodilatationsmediator
Nyckelfynd	Frisätts från Trigeminusnerven vid Migrän; stiger i v. jugularis under attack
Behandling	Måltavla för gepanter (Rimegepant) och antikroppar (Erenumab)

Vad är det?

• Calcitonin gene-related peptide — bildas genom alternativ splitsning av CALCA-genen på kromosom 11, samma gen som kodar för Kalcitonin.
• I C-celler i Tyreoidea bildas kalcitonin; i neuron bildas CGRP från samma primärtranskript.
• Två former: alfa-CGRP (sensoriska neuron, dominerande) och beta-CGRP (enteriska nervsystemet).
• Lagras i Nociceptorer av C-fiber- och Adelta-typ tillsammans med Substans P.

Receptor och signalering

• CGRP-receptorn är ett komplex av CLR (calcitonin receptor-like receptor, en GPCR) + RAMP1 (receptor activity-modifying protein 1) + RCP.
• RAMP1 avgör ligandspecificiteten — utan RAMP1 blir CLR istället en adrenomedullinreceptor.
• Kopplar till Gs → Adenylatcyklas → ökat cAMP → PKA → öppning av ATP-känsliga K+-kanaler → hyperpolarisering och relaxation av glatt muskulatur.
• Verkar även endotelberoende via NO-frisättning.

Fysiologiska effekter

• Kraftig arteriell Vasodilatation — cirka 10 gånger mer potent än Prostaglandiner och Acetylkolin molärt sett.
• Ingår i Neurogen inflammation tillsammans med Substans P (som står för plasmaextravasering).
• Positiv inotrop och kronotrop effekt på hjärtat.
• Skyddar Ventrikelslemhinnan genom mukosalt blodflöde — förklarar del av NSAID-inducerad ulcusrisk.
• Modulerar sensorisk smärtöverföring i Trigeminusgangliet och dorsalhornet.

Roll vid migrän

• Under Migränattack stiger CGRP-nivåerna i blod från v. jugularis externa och normaliseras vid behandling med Sumatriptan.
• Intravenös CGRP-infusion utlöser migränliknande huvudvärk hos migränpatienter men inte hos friska.
• Frisätts perifert från trigeminala nervändar runt durala kärl → vasodilatation och sensitisering av Trigeminovaskulära systemet.
• Central sensitisering i trigeminuskärnan förklarar Allodyni i hårbotten under attack.
• Förhöjda interiktala nivåer ses vid Kronisk migrän.

Läkemedel mot CGRP

Läkemedel	Typ	Administration	Indikation
Erenumab	Antikropp mot CGRP-receptorn	s.c. var 4:e vecka	Profylax
Fremanezumab	Antikropp mot CGRP-liganden	s.c. var 4:e–12:e vecka	Profylax
Galkanezumab	Antikropp mot liganden	s.c. månadsvis	Profylax, Klusterhuvudvärk
Rimegepant	Small molecule-antagonist (gepant)	p.o. vid behov	Anfall + profylax
Atogepant	Gepant	p.o. dagligen	Profylax

• Antikropparna ges vid ≥ 4 migrändagar/månad efter otillräcklig effekt av minst två konventionella profylaktika (Betablockerare, Kandesartan, Amitriptylin, Topiramat).
• Effektmått: cirka 50 % av patienterna får halverat antal migrändagar.
• Vanliga biverkningar: förstoppning (Erenumab), reaktion vid injektionsstället, muskelkramp.
• Första generationens gepanter (telkagepant) drogs tillbaka på grund av levertoxicitet — nyare gepanter saknar detta problem.

Klinisk relevans utanför migrän

• Höga nivåer vid Septisk chock bidrar till vasoplegi.
• Bidrar till hudrodnad vid Rosacea och vid neurogen inflammation i luftvägar.
• Förhöjt i Medullär tyreoideacancer tillsammans med Kalcitonin.

Klinisk pärla

Var försiktig med CGRP-hämmare hos patienter med Ischemisk hjärtsjukdom, Stroke eller Raynauds fenomen — CGRP är ett endogent vasodilaterande skyddssystem vid ischemi, och långtidsdata på kardiovaskulär säkerhet är fortfarande begränsade.

Tenta-fokus

CGRP och Kalcitonin kommer från SAMMA gen (CALCA) via vävnadsspecifik alternativ splitsning. Kom också ihåg att receptorn kräver RAMP1 för sin specificitet — det är ett klassiskt exempel på att ett hjälpprotein bestämmer en GPCR:s ligandprofil.

Kopplingar

• Migrän — huvudindikationen för CGRP-riktad behandling
• Substans P — samfrisatt neuropeptid vid neurogen inflammation
• Trigeminusnerven — huvudkälla till duralt CGRP
• Kalcitonin — splitsningsvariant från samma gen
• GPCR — receptorfamiljen CLR tillhör
• Sumatriptan — hämmar CGRP-frisättning via 5-HT1B/1D