Överdiagnostik

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2, MDBI Del: 03 Klinisk Kemi Avsnitt: 01 Laboratorieprocessen

Vad är det?

• Att korrekt diagnostisera ett tillstånd som aldrig skulle ha gett symtom eller orsakat död under personens återstående livstid.
• Skiljs skarpt från felaktig diagnos (misdiagnosis): vid överdiagnostik är den patologiska diagnosen helt riktig – cellerna är maligna – men sjukdomen var kliniskt betydelselös.
• Kallas ibland “pseudosjukdom”. Konsekvensen är överbehandling: kirurgi, strålning, biverkningar och cancerstämpel utan möjlig nytta.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Överdiagnostik uppstår ur ett grundläggande biologiskt faktum: cancer är inte en enhetlig process med ett givet förlopp. Om man tänker sig fyra tumörtyper – snabbt dödliga, långsamt progredierande, stationära och spontant regredierande – så upptäcker screening framför allt de långsamma och stationära, eftersom de finns i kroppen under lång tid och därmed har högst chans att fångas i ett screeningfönster. Detta är length bias.
• De snabbt dödliga tumörerna hinner däremot uppträda symtomatiskt mellan två screeningtillfällen (intervallcancer) – de som screeningen mest behövde fånga är de den fångar sämst.
• Överdiagnostik ger alltid skenbart förbättrad statistik: fler diagnostiserade fall med god prognos höjer både incidens och femårsöverlevnad. Detta är matematiskt oundvikligt och säger ingenting om nytta.
• Signaturen för överdiagnostik i registerdata är entydig: incidensen stiger kraftigt medan mortaliteten är oförändrad. Om screening fångade dödliga tumörer tidigare skulle en incidensökning följas av en mortalitetsminskning och senare av en incidensnedgång när prevalent sjukdom tömts ut.
• Konkreta dokumenterade exempel:
  • Tyreoideacancer – Sydkoreas ultraljudsscreening gav 15-faldig incidensökning med helt oförändrad mortalitet.
  • Prostatacancer – opportunistisk PSA-testning; obduktionsstudier visar histologisk prostatacancer hos majoriteten av äldre män.
  • Neuroblastom – screening av spädbarn med urin-katekolaminer i Japan och Tyskland fördubblade incidensen utan mortalitetsnytta, och avbröts.
  • DCIS i mammografiscreening – andelen som skulle progredierat till invasiv cancer är omdiskuterad.
  • Incidentalom i binjure, njure och lunga vid DT för annan orsak.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Motmedel som används i praktiken:
  • Aktiv monitorering istället för omedelbar behandling vid lågriskprostatacancer och tyreoideamikrokarcinom.
  • Ändrad nomenklatur för att minska överbehandling – t.ex. omklassificeringen av “noninvasive encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma” till NIFTP, där ordet “carcinoma” togs bort.
  • Riskbaserade screeningintervall och åldersgränser, samt att avsluta screening när återstående livslängd är kortare än tiden till möjlig nytta.
  • Strikt användning av mortalitet som effektmått i screeningutvärdering.
• Etisk kärna: screening erbjuds friska människor, vilket ställer högre krav på bevisad nytta än behandling av sjuka. Informerat samtyckte bör innefatta överdiagnostikrisken, inte bara sensitivitet.
• Överdiagnostik ska inte förväxlas med de tre andra screeningbiaserna: lead-time bias (överlevnadstid förlängs mekaniskt av tidigare diagnosdatum), length bias (långsamma tumörer överrepresenteras) och healthy volunteer bias (de som kommer till screening är friskare från början).

Klinisk pärla

Den mest användbara frågan vid varje screeningdiskussion är: “har mortaliteten sjunkit?” Om svaret är att femårsöverlevnaden förbättrats men mortaliteten står still, är den mest sannolika förklaringen att man börjat hitta sjukdom som inte skulle skadat någon. Screeningens löfte är att förhindra död, inte att tidigarelägga diagnos.

Tenta-fokus

Överdiagnostik = korrekt diagnos av kliniskt betydelselös sjukdom, inte feldiagnos. Signaturen i data är stigande incidens med oförändrad mortalitet. Kunna skilja lead-time bias, length bias och överdiagnostik åt, och kunna att enbart mortalitet kan bevisa screeningnytta.

Klinisk kemi – överdiagnostik vid provtagning

• Överdiagnostik uppstår inte bara vid cancerscreening utan i all bred provtagning utan frågeställning. Mekanismen är inbyggd i hur Referensintervall definieras.
• Referensintervallets 5 %-regel:

Definition	Referensintervallet omfattar per konvention 95 % av värdena hos en frisk referenspopulation (medelvärde ± ca 2 SD).
Konsekvens	5 % av helt friska personer hamnar utanför intervallet per analys – hälften högt, hälften lågt. Det är ingen felkälla utan definitionen.
Vid paket	Sannolikheten att minst ett värde avviker är 1 − 0,95^n. Vid 10 analyser ca 40 %, vid 20 analyser ca 64 % – hos en fullt frisk person.

• Därför gäller regeln: beställ efter frågeställning, inte i paket. Varje extra analys utan klinisk fråga adderar risk för ett avvikande värde som utlöser vidare utredning, oro och ibland invasiva åtgärder – utan att någon nytta kan uppstå.
• PSA och Prostatacancer är det svenska standardexemplet: ett lätt förhöjt värde hos en äldre man leder till biopsi, biopsin visar ofta histologiskt korrekt men kliniskt betydelselös cancer, och patienten bär därefter en cancerdiagnos han aldrig hade behövt känna till. Obduktionsstudier visar histologisk prostatacancer hos majoriteten av äldre män.
• Incidentalom vid bilddiagnostik följer exakt samma logik som avvikande labbvärden: fyndet är äkta, men frågan ingen ställde blir ändå besvarad.

Tenta-fokus

Skilj noga på tre saker som ofta blandas ihop:

• Falskt positivt svar – testet har fel, personen har inte tillståndet.
• Överdiagnostik – testet har rätt, tillståndet finns, men det hade aldrig gett symtom eller död.
• Avvikande värde inom normalvariationen – värdet ligger utanför referensintervallet men personen är frisk; det är de 5 % som definitionen förutsätter.

Överdiagnostik är alltså inte ett testfel utan ett relevansfel.

Kopplingar

Relaterat: Screening, Incidens, Cancerregister, Tyreoideacancer, Prostatacancer, Studiedesign, Bias, Statistisk signifikans, Intraepitelial neoplasi, Referensintervall, 01 Laboratorieprocessen, 03 Klinisk Kemi