Neuroendokrina tumörer

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Tumörer som utgår från celler i det diffusa neuroendokrina systemet — celler som har både neurala egenskaper (sekretoriska granula, neuroendokrina markörer) och endokrina (hormonproduktion).
• Finns i hela kroppen men vanligast i mag-tarmkanalen (~60 %) och lungorna (~25 %), samt i pankreas.
• Samlingsnamnet NEN (neuroendokrina neoplasier) delas i NET (välldifferentierade) och NEC (högt differentierade små- eller storcelliga neuroendokrina carcinom) — och den distinktionen är den viktigaste i hela området.

Tenta-fokus

NET och NEC är inte samma sjukdom i olika stadier — de är två olika sjukdomar. NET är välldifferentierade, växer långsamt, har låg Ki-67 och behandlas med somatostatinanaloger och kirurgi; NEC är odifferentierade, extremt aggressiva, har Ki-67 ofta >55 % och behandlas som Småcellig lungcancer med platinabaserad kemoterapi. En högt differentierad NET progredierar inte till NEC — de har olika molekylär patogenes (NET: MEN1, DAXX/ATRX; NEC: p53 och RB1-inaktivering).

Klassifikation (WHO)

Grad	Ki-67	Mitoser/2 mm²	Beteende
NET G1	<3 %	<2	Indolent
NET G2	3–20 %	2–20	Intermediär
NET G3	>20 %	>20	Aggressiv men välldifferentierad
NEC	>20 % (ofta >55 %)	>20	Odifferentierad, mycket dålig prognos

• Termen “karcinoid” är föråldrad i formell klassifikation men lever kvar kliniskt, framför allt för lungans och tunntarmens NET.

Varför är det viktigt / Mekanism

Funktionella vs icke-funktionella

• Icke-funktionella (majoriteten): ger symtom först genom masseffekt, obstruktion, blödning eller metastasering. Upptäcks ofta sent eller som bifynd.
• Funktionella: producerar hormon i mängder som ger kliniskt syndrom.

Tumör	Hormon	Syndrom
Insulinom	Insulin	Hypoglykemi, Whipples triad
Gastrinom	Gastrin	Zollinger-Ellisons syndrom — multipla, atypiskt belägna ulcus, diarré
Glukagonom	Glukagon	Diabetes, viktnedgång, nekrolytiskt migrerande erytem
VIPom	VIP	WDHA: vattnig diarré, hypokalemi, aklorhydri (Verner-Morrison)
Somatostatinom	Somatostatin	Diabetes, gallsten, steatorré
Feokromocytom	Katekolaminer	Hypertoni, huvudvärk, svettning, palpitationer

Karcinoidsyndrom

• Orsakas av Serotonin, takykininer, histamin och prostaglandiner från framför allt tunntarms-NET.
• Symtom: flush (torr, episodisk, ofta i ansiktet), sekretorisk diarré, bronkospasm, och på sikt karcinoid hjärtsjukdom med fibrotiska plack på högersidiga klaffar → trikuspidalisinsufficiens och pulmonalisstenos.

Tenta-fokus

Karcinoidsyndrom kräver i praktiken levermetastaser vid tumörer i mag-tarmkanalen. Portablodet passerar levern, som inaktiverar serotonin via monoaminoxidas innan det når systemcirkulationen. Först när tumören metastaserat till levern (och därmed dränerar direkt till levervenerna) eller sitter utanför portaområdet (bronkial, ovariell) uppstår syndromet.

Samma logik förklarar varför hjärtklaffarna på höger sida drabbas: serotonin når högerhjärtat först, och lungans endotel inaktiverar resten innan blodet når vänsterkammaren. Vänstersidig karcinoid hjärtsjukdom förekommer bara vid öppetstående foramen ovale eller bronkial primärtumör. Detta är ett av de mest eleganta patofysiologiska resonemangen i onkologin — en enda cirkulationsanatomisk observation förklarar två skilda kliniska fynd.

Klinisk pärla

Karcinoid kris kan utlösas av anestesi, kirurgisk manipulation av tumören, biopsi eller kontrastinjektion → massiv hormonfrisättning med svår hypotoni, bronkospasm och arytmi. Profylax med Oktreotid i.v. före ingrepp är standard. Adrenalin är kontraindicerat — det stimulerar ytterligare hormonfrisättning och förvärrar hypotonin. Behandlingen är oktreotid, inte vasopressor.

Klinisk relevans & Diagnostik

Markörer

• Immunhistokemi (obligatoriskt för diagnos): kromogranin A, synaptofysin, INSM1. Ki-67 för gradering — det enskilt viktigaste prognostiska måttet.
• Serum-kromogranin A: användbart för uppföljning men har många falskt positiva — Protonpumpshämmare höjer det kraftigt (genom kompensatorisk hyperplasi av ECL-celler) och måste sättas ut minst 1–2 veckor före provtagning. Även njursvikt, atrofisk gastrit och hjärtsvikt höjer.
• U-5-HIAA (serotoninmetabolit) i dygnsmängd vid misstänkt karcinoidsyndrom. Kostrestriktion krävs (banan, avokado, valnötter, ananas ger falskt höga värden).

Bilddiagnostik

• DT/Magnetresonanstomografi för anatomi.
• ⁶⁸Ga-DOTATOC/DOTATATE-PET utnyttjar att välldifferentierade NET överuttrycker somatostatinreceptor typ 2 (SSTR2) — hög sensitivitet och samtidigt ett direkt underlag för behandlingsval.
• FDG-PET är däremot positiv vid högmaligna NEC och NET G3 (hög glykolys enligt Warburgeffekten).

Klinisk pärla

Kombinationen av de två PET-undersökningarna ger en funktionell graderingskarta: SSTR-positiv och FDG-negativ = välldifferentierad, indolent, kandidat för somatostatinanalog och PRRT. FDG-positiv och SSTR-negativ = aggressiv, ska ha kemoterapi. En “flip-flop”-tumör med båda mönstren i olika lesioner talar för heterogen sjukdom med sämre prognos. Bilddiagnostiken svarar alltså direkt på behandlingsfrågan.

Behandling

• Kirurgi är den enda kurativa behandlingen vid lokaliserad sjukdom, och görs ofta även vid metastaserad sjukdom för att minska tumörbördan.
• Somatostatinanaloger (oktreotid, lanreotid): kontrollerar hormonsymtom och har visad antiproliferativ effekt (PROMID, CLARINET-studierna).
• PRRT — peptidreceptorradionuklidterapi med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE: en somatostatinanalog kopplad till en betastrålare, som levererar strålningen direkt till SSTR-uttryckande celler (NETTER-1). Ett skolexempel på teranostik — samma molekyl används för både diagnostik (⁶⁸Ga) och terapi (¹⁷⁷Lu).
• Everolimus (mTOR-hämmare), sunitinib (pankreas-NET), interferon-α.
• NEC: platinabaserad kemoterapi (cisplatin/karboplatin + etoposid), exakt som småcellig lungcancer.
• Levermetastaser: embolisering, radiofrekvensablation, i utvalda fall levertransplantation.

Ärftliga syndrom att känna igen

• MEN1: pankreas-NET + hyperparatyreoidism + hypofysadenom. Autosomalt dominant, MEN1-genen (menin) — en Tumörsuppressorgen.
• MEN2: medullär tyreoideacancer + feokromocytom (+ hyperparatyreoidism vid 2A, marfanoid habitus och slemhinneneurom vid 2B). RET-protoonkogen — ett av få dominant nedärvda onkogensyndrom, vilket motiverar profylaktisk tyreoidektomi i barndomen.
• von Hippel-Lindau, Neurofibromatos typ 1, tuberös skleros.

Kopplingar

• Onkologi: Cancerns kännetecken, Ki-67, Metastasering, Tumörgradering, Warburgeffekten
• Endokrinologi: Somatostatin, Serotonin, Katekolaminer, Insulin

Relaterat: Feokromocytom, MEN1, Småcellig lungcancer, Oktreotid