Medullär tyreoideacancer

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• Malign tumör som utgår från tyreoideas parafollikulära C-celler — inte från de follikelepitelceller som ger upphov till papillär och follikulär cancer.
• C-cellerna härstammar från neurallisten och tillhör det neuroendokrina systemet; de producerar kalcitonin.
• Utgör 3–5 % av all tyreoideacancer men står för en oproportionerligt stor del av dödligheten.
• Kan vara sporadisk eller ärftlig som del av MEN2-syndrom.

Epidemiologi och genetik

• Sporadisk form (~75 %): oftast unilateral, en solitär knöl, debut i 40–60-årsåldern. Somatisk RET-mutation (oftast M918T) i cirka hälften.
• Ärftlig form (~25 %): autosomalt dominant groddbanemutation i protoonkogenen RET på kromosom 10q11.2. Alltid multifokal och bilateral med föregående C-cellshyperplasi.
  • MEN2A (vanligast): medullär tyreoideacancer + feokromocytom + primär hyperparatyreoidism. Kodon 634 vanligast.
  • MEN2B: medullär tyreoideacancer + feokromocytom + mukosala neurom, ganglioneuromatos i tarmen och marfanoid habitus — mycket aggressiv, debuterar redan i spädbarnsåldern. Nästan alltid kodon M918T. Ingen hyperparatyreoidism.
  • Familjär medullär tyreoideacancer (FMTC): enbart tyreoideatumör, mildast förlopp.
• RET kodar för ett receptortyrosinkinas; mutationen är aktiverande (gain-of-function) — ett klassiskt exempel på en protoonkogen där en punktmutation räcker för dominant nedärvning, till skillnad från tumörsuppressorgener som BRCA2.

Patofysiologi

• Konstitutivt aktiverat RET-tyrosinkinas → ligandoberoende signalering via RAS/MAPK och PI3K/AKT → proliferation och överlevnad av C-celler.
• Utveckling i steg: C-cellshyperplasi → mikroskopisk medullär cancer → invasiv tumör.
• Tumören producerar kalcitonin (tumörmarkör) och CEA, samt ibland ACTH, CRH, serotonin, VIP och prostaglandiner — grunden för paraneoplastiska syndrom.
• Histologiskt: solida nästen av polygonala/spolformade celler med amyloidinlagring (härrörande från kalcitonin) i stromat; immunhistokemiskt positiv för kalcitonin, CEA, kromogranin A och negativ för tyreoglobulin — det sistnämnda skiljer den från differentierad tyreoideacancer.
• Metastaserar tidigt lymfogent till centrala och laterala halskörtlar, senare hematogent till lever, lunga och skelett.

Symtom

• Palpabel knöl i tyreoidea eller förstorade halslymfkörtlar (ofta första fyndet).
• Heshet vid recurrenspares, dysfagi, dyspné vid lokalt avancerad sjukdom.
• Sekretorisk diarré vid hög tumörbörda (kalcitonin och VIP-effekt) — klassiskt och kliniskt viktigt tecken på avancerad sjukdom.
• Flush.
• Cushings syndrom vid ektopisk ACTH-produktion (ovanligt men klassiskt).
• Vid MEN2B: marfanoid kroppsbyggnad, tjocka läppar, neurom på tunga och konjunktiva, förstoppning eller megakolon redan i barndomen — kan diagnostiseras på utseendet.
• Trots kalcitoninöverskott är serumkalcium normalt — kroppen kompenserar, kalcitonin har liten effekt på kalciumbalansen hos vuxna.

Diagnostik

• Serum-kalcitonin är den centrala markören: högt värde är närmast diagnostiskt (>100 ng/L talar starkt för medullär cancer). CEA som komplement.
• Finnålspunktion med cytologi och immunhistokemi (kalcitonin+, tyreoglobulin−); kalcitoninmätning i punktatets sköljvätska ökar sensitiviteten.
• Ultraljud hals med kartläggning av lymfkörtelstationer.
• Obligat före kirurgi: uteslut feokromocytom med plasma-metanefriner eller dygnsmängd urin — en oupptäckt feokromocytom kan ge livshotande hypertensiv kris under anestesi. Kontrollera även kalcium och PTH.
• Genetisk testning av RET ska erbjudas alla patienter med medullär tyreoideacancer, även vid till synes sporadisk sjukdom (5–10 % har oupptäckt groddbanemutation) — och därefter kaskadtestning av släktingar.
• Vid högt kalcitonin: DT hals/thorax/buk, MR lever, skelettscintigrafi eller PET för metastasutredning.

Behandling

• Kirurgi är den enda kurativa behandlingen: total tyreoidektomi plus centralt lymfkörtelutrymning (nivå VI), med lateral utrymning vid påvisade metastaser.
• Medullär cancer svarar INTE på radiojodbehandling (C-cellerna tar inte upp jod) och inte på TSH-suppression — levotyroxin ges i substitutionsdos, inte suppressionsdos. Detta är en klassisk tentafråga.
• Extern strålbehandling vid lokalt icke-radikal kirurgi.
• Vid avancerad progressiv sjukdom: tyrosinkinashämmare — selpercatinib och pralsetinib (selektiva RET-hämmare, mycket effektiva och väl tolererade) har ersatt de äldre multikinashämmarna vandetanib och kabozantinib.
• Profylaktisk tyreoidektomi hos bärare av RET-mutation — tidpunkt styrs av mutationens risknivå: inom första levnadsåret vid MEN2B (M918T), före 5 års ålder vid högriskmutationer (kodon 634), senare vid lägre risk. Ett av de tydligaste exemplen på prediktiv genetik som räddar liv.
• Behandla feokromocytom före tyreoideakirurgi om båda föreligger.

Uppföljning och prognos

• Kalcitonin och CEA följs postoperativt. Odetekterbart kalcitonin talar för biokemisk bot.
• Dubbleringstiden för kalcitonin och CEA är den bästa prognostiska markören: <6 månader innebär dålig prognos, >2 år indolent förlopp.
• 10-årsöverlevnad: >95 % vid tumör begränsad till tyreoidea, cirka 75 % vid lymfkörtelmetastaser, cirka 40 % vid fjärrmetastaser.
• Prognosen är sämre än vid papillär cancer men bättre än vid anaplastisk.

Klinisk pärla

Kronisk sekretorisk diarré hos en patient med tyreoideaknöl är inte gastroenterologi — det är avancerad medullär tyreoideacancer tills motsatsen bevisats. Mät kalcitonin.

Tenta-fokus

Tre saker: (1) medullär cancer utgår från C-celler, producerar kalcitonin och innehåller amyloid; (2) den svarar inte på radiojod — kirurgi är enda kurativa behandling; (3) uteslut alltid feokromocytom före operation och testa RET hos alla patienter.

Kopplingar

• Tyreoidea — organet, men annan cellursprung än övrig tyreoideacancer
• Kalcitonin — tumörmarkör och hormon från C-cellerna
• MEN2 — det ärftliga syndromkomplexet
• Feokromocytom — måste uteslutas före kirurgi
• Onkogen — RET som exempel på aktiverande protoonkogenmutation