Tumörsuppressorgen
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- Gen vars normala produkt bromsar cellproliferation, upprätthåller genomets integritet eller driver apoptos.
- Cancer uppstår när funktionen förloras — motsatsen till onkogener, där en vinst av funktion driver tillväxt.
Varför är det viktigt / Mekanism
Knudsons two-hit-hypotes: eftersom generna är recessiva på cellnivå krävs att båda allelerna slås ut för att fenotypen ska framträda. Vid ärftliga syndrom föds individen med en muterad allel i alla kroppens celler och behöver bara ett förvärvat andra slag — därav tidig debut, multifokalitet och bilateralitet.
| Tumörsuppressorgen | Onkogen | |
|---|---|---|
| Förändring | Loss of function | Gain of function |
| Antal alleler | Båda (two hits) | En räcker |
| Nedärvning i familj | Autosomalt dominant syndrom, recessivt i cellen | Sällan ärftlig |
| Mekanismer | Punktmutation, deletion, LOH, promotorhypermetylering | Amplifiering, translokation, punktmutation |
| Analogi | Trasiga bromsar | Fastnad gaspedal |
Viktiga tumörsuppressorgener:
| Gen | Produkt/funktion | Ärftligt syndrom |
|---|---|---|
| TP53 | ”Genomets väktare” — G1/S-arrest, DNA-reparation, apoptos. Muterad i > 50 % av alla cancrar | Li-Fraumenis syndrom |
| RB1 | Binder E2F och blockerar G1/S; frisläpps av CDK4/6-fosforylering | Retinoblastom |
| APC | Nedbrytning av β-katenin i Wnt-vägen | FAP |
| BRCA1/BRCA2 | Homolog rekombination av dubbelsträngsbrott | Ärftlig bröst- och äggstockscancer |
| MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 | Mismatch-reparation → MSI | Lynchs syndrom |
| PTEN | Fosfatas som motverkar PI3K/AKT | Cowdens syndrom |
| VHL | Nedbrytning av HIF-1α vid normoxi | von Hippel–Lindau, njurcancer |
| NF1, NF2 | Ras-GAP respektive merlin | Neurofibromatos typ 1 och 2 |
| CDKN2A (p16) | Hämmar CDK4/6 | Familjärt melanom |
| SMAD4 | TGF-β-signalering | Juvenil polypos |
Klinisk relevans & Diagnostik
- Undantag från two-hit-regeln:
- Haploinsufficiens — en enda fungerande allel räcker inte, t.ex. delvis för TP53 och för NF1.
- Dominant negativ effekt — muterat p53 kan binda och inaktivera det normala proteinet i tetrameren, så en enda mutation ger effekt.
- Epigenetisk tystning — hypermetylering av promotorn (t.ex. MLH1 vid sporadisk MSI-hög koloncancer, BRCA1 vid trippelnegativ bröstcancer) räknas som ett “hit” utan sekvensförändring.
- Virus kan inaktivera tumörsuppressorer utan mutation: HPV E6 bryter ned p53 och E7 binder RB — därför är p53 och RB i regel ovilltade i HPV-positiv cancer.
- Terapeutisk konsekvens — syntetisk letalitet: en cell som förlorat BRCA1/2 klarar inte också att förlora PARP-medierad enkelsträngsreparation. Därför är PARP-hämmare (olaparib) selektivt dödliga för BRCA-muterade tumörceller men skonsamma mot friska celler.
- MSI-hög tumör har hög mutationsbörda och många neoantigen → utmärkt svar på checkpointhämmare (pembrolizumab).
- Att återställa en förlorad funktion är farmakologiskt mycket svårare än att blockera en överaktiv — det är därför riktad behandling historiskt riktats mot onkogener.
Tenta-fokus
Ärftlig cancer nedärvs dominant men verkar recessivt i cellen. Detta är den vanligaste begreppsförvirringen: individen ärver ett trasigt allel (dominant stamträd), men tumören uppstår först när även det andra allelet förloras i en enskild cell.
Klinisk pärla
Bilateralt retinoblastom hos ett spädbarn = ärftlig form, alltid. Unilateralt och senare debuterande talar för sporadisk two-hit i samma cell. Knudson härledde hela hypotesen ur just den åldersfördelningen.
Klinisk pärla
Loss of heterozygosity (LOH) är den vanligaste vägen till det andra slaget — genom mitotisk rekombination, kromosomförlust eller stor deletion. Det är därför man i tumörgenetik letar efter LOH-regioner för att lokalisera nya tumörsuppressorgener.
Kopplingar
Relaterat: Basvetenskap 5 Moment 2, 13 Cancerpatogenes - Onkogener, Metastasering och Genetik, Onkogen, TP53, Apoptos, Cellcykeln, Karcinogenes