Modul 3 - Luftvägs- och hudinfektioner & barnsjukdomar

Kurs: Basvetenskap 6

Infektiösa agens som orsakar luftvägsinfektioner

Övre luftvägsinfektioner: förkylning, faryngit, tonsillit, otit, sinuit, laryngit. Öroninflammation = mediaotit (orsakas främst av bakterier). Bihåleinflammation = sinuit (främst virus). Halsont = faryngit. Peritonsillit = halsböld.

Nedre luftvägsinfektioner: bronkit, pneumoni, pneumonit (virusorsakade lunginflammationer).

Virus som orsakar luftvägsinfektioner

• Ortomyxovirus: enda humana virus är Influensavirus - tre undergrupper: Influensa A (klassisk influensa, förekommer hos människa och många fågel-/däggdjursarter, alla pandemier har varit influensa A), Influensa B (klassisk influensa, främst människa), Influensa C (övre luftvägsinfektion, människa).
• Paramyxovirus: RS-virus kan ge farliga luftvägsinfektioner.
• Rhinovirus: vanligaste orsaken till förkylning (oftast utan feber).
• Enterovirus: undergrupp/nära besläktad med rhinovirus, ger inte tarminfektion (trots namnet).
• Adenovirus: ger olika sjukdomsbilder beroende på undertyp.
• Parvovirus: det enda DNA-viruset i denna grupp, tillhör Bocavirus-familjen.

Bakterier som orsakar övre luftvägsinfektioner

• Streptococcus pneumoniae (pneumokocker): grampositiva diplokocker, mukoida kolonier med alfa-hemolys på blodagar. Orsakar epiglottit hos vuxna. Virulensfaktor pneumolysin (Ply): exotoxin som lagras intracellulärt och frisätts via enzymet LytA som degraderar bakteriens egen cellvägg (autolysering). Ply utsöndras som monomerer, binder till kolesterol i värdcellsmembranet (epitelcell eller immuncell) och bildar ett porkomplex som rubbar jonflödet och autolyserar cellen. Om Ply binder en immuncell triggas inflammation (proinflammatoriska molekyler vid autolysering, kan orsaka vävnadsskada). Vid högre Ply-mängd kan toxinet ta sig genom blod-hjärnbarriären och skada neuron/mikroglia → meningit.
• Streptococcus pyogenes (grupp A-streptokocker, GAS): grampositiv, orsakar tonsillit i pharynx, scarlatina (scharlakansfeber - kännetecknas av hög feber, halsont, hudutslag och röd, glansig tunga med upphöjda prickar), impetigo (svinkoppor), erysipelas (rosfeber), nekrotiserande fasciit i huden, pneumoni, septisk chock (TSS), puerperal sepsis (barnsängsfeber), samt post-infektiös reumatisk feber och glomerulonefrit.
  • M protein: lång proteinkedja som binder Fc-receptorn på IgG-antikroppen, vilket förhindrar korrekt fagocytos eftersom de riktiga antigenbindande delarna inte kan binda. M-proteinet har fyra regioner där N-terminalen är hypervariabel - gör att bakterien kan skifta och undkomma immunförsvaret.
  • Streptolysin O (SLO): toxin som utsöndras när bakterien håller på att fagocyteras, gör hål i fagocyten så bakterien kan fly ut. Lyserar även erytrocyter (beta-hemolys, syns som ljus ring runt kolonin). Tillsammans med S-protein (binder till fragmenterade RBK-membran) kan bakterien “gömma sig” med värdmaterial - molekylär mimikry.
• Streptococcus agalactiae (grupp B-streptokocker, GBS): koloniserar GI-tract och kvinnans reproduktiva slemhinnor, kan orsaka problem för gravida vid förlossning. Virulensfaktor HvgA faciliterar adhesion till blod-hjärnbarriären, kan orsaka meningit hos barn (makrofager hos vuxna klarar det, neonatala barn inte). Orsakar även beta-hemolys.
• Mycobacterium tuberculosis och andra mykobakterier: stavformiga, aeroba, tjock cellvägg rik på mykolsyra och lipoarabinomannan (LAM) - syrafast vägg som motstår magsäckens syra och nedbrytning i makrofager. Tre grupper:
  1. M. tuberculosis-komplexet (MTBC): långsamväxande, orsakar tuberkulos. HIV/AIDS ökar kraftigt risken att insjukna. Smittar via luftburen smitta (torkade, mycket små hostdroppar når perifera alveolerna). Bakterien möter först det primära immunförsvaret; en mindre andel överlever och orsakar primär tuberkulos. Latent tuberkulos = påvisbart immunologiskt svar mot M. tuberculosis-antigen utan tecken på aktiv sjukdom.
  2. Icke-tuberkulösa mykobakterier: >200 arter (snabb-/långsamväxande), finns överallt men smittar inte mellan människor.
  3. M. leprae: orsakar spetälska.

Bakterier som orsakar nedre luftvägsinfektioner

• Streptococcus pneumoniae (en av vanligaste orsakerna): polysackaridkapsel (kolhydratkedjor) förhindrar komplementdeponering, fagocytos, och fastnande i mukus, samt maskerar ytligander. Icke-kapslade stammar är ofta inte virulenta. Pneumokocker kan ta upp gener från andra kapseltyper och “switcha” kapsel.
• Mycoplasma pneumoniae: saknar cellvägg, liten bakterie. Virulensfaktorer: adhesin P1, cytotoxiner, väteperoxid.
• Chlamydophila pneumoniae: orsakar atypisk pneumoni med långdragna, astmaliknande symtom som oftast läker spontant. Gramnegativ, epitelceller som målcell.
• Legionella pneumophila: gramnegativ, fakultativt intracellulär, lever i fagocytiska celler (lungmakrofager). Naturligt förekommande i vatten, biofilm, amöbor. Opportunistisk patogen (äldre, immunsupprimerade), smittar inte mellan människor. Orsakar legionärssjuka och pontiacfeber.
• Bordetella pertussis: gramnegativ, orsakar kikhosta. Virulensfaktorer: filamentöst hemagglutinin (FHA) (adhesin), pertussistoxin (AB-toxin, påverkar G-proteinkopplade receptorer → höjt cAMP), trakealt cytotoxin (binder/inhiberar ciliade celler → hosta och inflammation).

Infektiösa agens som orsakar hudinfektioner

Hudinfektioner kan orsakas av parasiter (Leishmania, Sarcoptes scabiei), svampar (Tinea pedis), bakterier (betahemolyserande streptokocker) eller virus (herpes simplex-1, enterovirus).

• Leishmania: försummad tropisk sjukdom (NTD) och zoonos, sprids av sandmyggor (Phlebotomus argentipes), som inte flyger mer än några hundra meter (lokal spridning). Geografiskt indelas i “gamla världen” (Afrika, Asien, Europa) och “nya världen” (Syd-/Nordamerika). Presenteras i tre former:
  • Kutan: svårläkta sår med varartad sårkant.
  • Mukokutan.
  • Visceral (allvarligast): systemisk spridning till makrofagrika organ (lever, mjälte, benmärg, lymfknutor).
  • Antroponotisk spridning (människa → djur, motsatsen till zoonos) förekommer också (L. tropica, L. donovani).
  • Leishmaniaparasiten är en protozo med en kinetoplast nära den flagellära basalkroppen. Ytmolekylen lipofosfoglykaner (LPG) (disackaridpolymerer) täcker promastigoten (infektiöst stadium hos människan) - infektiösa metacykliska promastigoter har längre LPG med färre exponerade sockermolekyler (skyddar mot komplementfaktorer); amastigoter (formen i värden) uttrycker färre/andra LPG. LPG är viktigt i vektorn och för invasion. Metalloproteaset Gp63 (vanligaste ytproteinet på promastigoten) underlättar inträde i makrofager.
  • De första cellerna som infekteras är neutrofiler, men alla Leishmania spp har makrofager som slutlig värdcell. CD4+ Th1-celler producerar IFN-gamma, avgörande för att aktivera makrofagers iNOS/NOS-produktion som dödar parasiten intracellulärt.
  • Diagnos: identifiering av parasiter i biopsimaterial (mjälte, lymfknuta, benmärg, hudlesionskrap).
• Dermatofyter (mögelsvampar/trådsvampar): en hudinfektion benämns efter infekterat ställe. Trichophyton rubrum kan infektera nästan alla ställen på kroppen, använder virulensfaktorer för att bryta ner keratin i hudens översta lager. Trådsvamp orsakar ringorm.
• Staphylococcus aureus: grampositiva kocker (druvklaseliknande), gula kolonier på blodagar. Opportunist, orsakar kroniska infektioner via Biofilm och antibiotikaresistens. Orsakar majoriteten av sjukhusrelaterade infektioner globalt.
  • Alfa-toxin: utsöndras som monomerer, bildar porer på värdcellens yta (cellys), och aktiverar metalloproteaser som bryter tight junctions mellan celler (påverkar cytoskelettet, bakterien tar sig djupare in i huden) - ger beta-hemolys (mörk cirkel på agar).
  • Superantigener (t.ex. TSST-1): binder T-cellsreceptorn ospecifikt till valfri MHC klass 2-molekyl (istället för den specifika antigenbindningen via dendritceller), vilket ger ohämmad T-cellsproliferation och cytokinproduktion → vävnadsskada → cytokinstorm → toxic shock syndrome.
  • Protein A: binder Fc-delen av antikroppar (“judoarm”), förhindrar fagocytos genom att rikta antikroppen utåt.
  • Koagulas: binder/klyver protrombin → staphylothrombin, som klyver fibrinogen till fibrin - andra S. aureus kan binda till fibrinet och bilda ett skyddande bakteriellt aggregat. Staphylococcus epidermidis saknar koagulas (mindre patogen, använder biofilm istället) - koagulastest används för artidentifiering.
  • Alla dessa virulensfaktorer regleras genetiskt via Quorum sensing (bakteriedensitetsberoende genexpression).
  • Symtom: rodnad hud, var, ömhet (typisk böld). Kan orsaka atopisk dermatit, Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSS), follikulit, impetigo, erysipelas, samt invasiva sjukdomar (pneumoni, sepsis/bakteremi, endokardit, toxic shock syndrome).

Infektiösa agens som orsakar barninfektioner

• Parotit (påssjuka): smittsam virusinfektion orsakad av parotitvirus (paramyxovirus, ss-RNA) - inte en exantemsjukdom. Ger svullna spottkörtlar (parotiskörtlarna), meningoencefalit och orkit.
• Exantem = sjukdomar med hudutslag/hudrodnad som framträdande symtom. Barnsjukdomar överlappar med exantem men kräver hög smittsamhet och livslång immunitet.
• Mässling (morbilli): paramyxovirus (ss-RNA), mycket smittsam, luftburen smitta. Hög feber, röda ögon, hosta, makulopapulöst exantem. Immunsuppression efter infektion. Sällsynt tack vare MPR-vaccinationsprogram, men ökar i Europa/Sverige pga minskad flockimmunitet. Symtom: feber, röda ögon, torrhosta.
• Röda hund (rubella): orsakas av rubellavirus.
• Femte sjukan (erythema infectiosum): orsakas av Parvovirus B19, som replikerar i prolifererande celler (förstadier till erytrocyter) - främst i benmärgen. Symtom: “slapped cheek”.
• Exantema subitum (sjätte sjukan): orsakas av humant herpesvirus 6 (HHV-6), dsDNA-herpesvirus. Inte farligt hos friska, men kan bli problematiskt hos immunsupprimerade.

Virala hepatiter

• Hepatit A-virus: enkelsträngat RNA-virus med positiv polaritet. Orsakar icke-kronisk (akut) sjukdom, smittar via dricksvatten, ofta asymtomatisk hos barn; vid akut sjukdom kan ögonvitorna få lätt gul nyans.
• Hepatit B-virus: har omvänt transkriptas, sprids via blod eller sexuellt. Ytproteinet utsöndras i hög mängd till blodet, vilket anses orsaka immuntolerans och bidra till kronisk infektion - risk för cirros och levercancer. Vaccin finns.
• Hepatit C-virus: höljebärande, smittar via blod (numera huvudsakligen förorenade kanyler vid intravenöst missbruk, historiskt blodtransfusion). Virionen bildar tillsammans med fett lipovirala partiklar. Endast en mindre andel utvecklar ikterus akut; kronisk infektion är vanligt och kan ge cirros/levercancer på lång sikt. Inget vaccin men effektiv antiviral behandling finns.
• Hepatit E-virus (nämnt jämförande): icke-höljebärande, smittar fekal-oralt, orsakar akut infektion (till skillnad från hepatit C som är höljebärande, blodsmitta, kronisk).

Herpesvirusgruppen

Gemensamma karaktäristika: stora höljebärande virus, ikosahedral kapsid + dsDNA-genom, kodar många proteiner (flera manipulerar värdcellen/immunsvaret), egna enzymer för viral DNA-replikation, DNA-replikation/kapsidproduktion i cellkärnan, livslång latent infektion (intermittent eller ständig replikation), mycket vanliga infektioner, kräver cellmedierad immunitet för kontroll.

• Herpes simplex typ 1 och 2 (HSV-1, HSV-2): svåra att särskilja kliniskt. HSV-1 kan ge encefalit, HSV-2 meningit.
  • Replikationscykel: virionet binder bl.a. heparansulfat och nektin-1 (finns på många celltyper inkl. neuron) → Immediate-early (IE)-genprodukter stimulerar transkription/celltoxicitet, förbereder tidiga (E) gener → vid latens i neuron uttrycks bara LAT (latens-associerat transkript), en mikroRNA som tystar ner IE och E-uttryck → tidig proteinsyntes: DNA-polymeras replikerar genomet, tidiga gener inkluderar herpes-DNA-polymeras och tymidinkinas samt proteiner som bryter ner cellens mRNA/DNA → sen proteinsyntes.
• Varicella zoster-virus: liknar HSV men mycket mer smittsam - luftburen smitta vid primärinfektion (Vattkoppor). Latens i dorsal-/kranialganglier. Bältros (zoster) är reaktivering av det latenta viruset.
• Cytomegalovirus (CMV): smittar via blod, vävnad, de flesta kroppsvätskor (t.ex. bröstmjölk). Ger produktiv infektion i epitel och andra celler, latens i T-celler och makrofager - det är den cellmedierade immuniteten som orsakar symtomen (inget aktivt immunförsvar mot latensen). En av de vanligaste orsakerna till intrauterin infektion.
• Epstein-Barr-virus (EBV): kan smitta barn subkliniskt; hos tonåringar/vuxna ger infektion oftare mononukleos (körtelfeber) med långdragen feber, tonsillit, generell lymfkörtelsvullnad inkl. lever/mjälte. Ca 80-90% av befolkningen är bärare. EBV infekterar primärt B-lymfocyter; T-celler har till uppgift att döda/begränsa B-cellstillväxten - om detta inte fungerar effektivt kan okontrollerad B-cellstillväxt bidra till lymfoproliferativa sjukdomar (Burkitts lymfom, nasofaryngeal cancer).

Mikrobiota i luftvägar och hud

• Streptococcus pneumoniae kan vara en del av luftvägarnas mikrobiota.
• Gram-positiva bakterier (stafylokocker) finns i hudens mikrobiota.
• Haemophilus influenzae: stavformad, gramnegativ, kan ge öron-/bihåleinflammation. Finns kapslade och icke-kapslade stammar. Har LOS (kortare sockerkedjor än LPS), kapsel av polysackarider, adhesiner (pili m.fl.) och IgA-proteas.
• Moraxella catarrhalis: gramnegativ diplokock, ovanlig orsak till allvarlig infektion men kan ge öron-/bihåleinflammation. Opportunist hos äldre/immunnedsatta.

Strategier för att undkomma immunförsvaret i luftvägarna

• Influensavirus använder antigen drift och antigen skifte för att undkomma befintlig immunitet (se Fördjupning nedan för mekanismerna).
• **Streptococcus pneumoniae**s kapsel skyddar mot igenkänning och angrepp av immunsystemet.
• Viruspartikelns arvsmassa är uppdelad i 8 segment hos influensa; virionet bär med sig RdRp (RNA-beroende RNA-polymeras) eftersom det är en negativt strängad viruspartikel. Hemagglutinin är utskottsproteinet (spike-protein) som är viktigt för infektion; M2 är en jonkanal i höljet, viktig för infektionsförloppet.
• Influensans infektionsförlopp: 1) Hemagglutinin är det receptorbindande proteinet. 2) H måste klyvas extracellulärt av ett värd-proteas för att bli infektiöst. 3) H binder sialinsyra (alfa-2,6-kopplad) i övre luftvägsepitelet. 4) Bindning inducerar receptor-medierad endocytos. 5) pH-sänkning i endosomen driver konformationsändring i höljeproteinet → fusion, viruset kommer ut i cytoplasman; M2-jonpumpen aktiveras och sänker pH i virionen → gensegmenten (med RdRp) frisätts till cytoplasman. 6) Gensegment transporteras till cellkärnan. Neuraminidas klyver sialinsyra.
• Allvarliga influensasymtom beror på hur viruset interagerar med immunsystemet - frisättning av cytokiner (IL-1, interferoner) ger allmänna symtom, även när infektionen är lokal (jämför rhinovirus).
• Artbarriär: fågelinfluensans hemagglutinin passar inte sialinsyran i människans övre luftvägar - andra protein-protein-interaktioner måste också fungera för genomreplikation/virusproteinproduktion i den nya artens celler.
• Antigen drift (bakgrund till säsongsinfluensa): RdRp saknar proof-reading, mutationer i H och N ger mutationer i neutraliserande epitoper - antikroppar binder sämre → immunselektion/naturligt urval av nya varianter mot vilka global immunitet är låg.
• Antigen skifte (bakgrund till pandemier): helt nya varianter uppstår via reassortment när samma cell (i djur eller människa) infekteras av två olika influensavarianter samtidigt (t.ex. fågel- och humaninfluensa) - genskyfling ger en ny variant som befolkningen saknar immunitet mot.
• Staphylococcus aureus kan utsöndra leukocidiner som bryter ner vita blodkroppar, eller utsöndra superantigen som överstimulerar immunsystemet (se ovan).

Immunförsvarets och barriärernas roll mot luftvägsinfektioner

• Övre luftvägarna har ett luftvägsepitel med mukuslager (uppåt mot farynx, cilierade epitelceller) - fungerar som “flugpapper” för bakterier/virus. Mukoset innehåller glykoproteiner, lipider, joner, S-IgA, lysozym, laktoferrin och antimikrobiella peptider.
• SARS-CoV-2 (orsakar covid-19) tillhör coronavirusfamiljen, samma familj som fyra vanliga förkylningscoronavirus. Höljebärande, positivt RNA-virus med stort genom och spike-protein; har primitiv proof-reading (jämfört med andra RNA-virus) - vilket gjorde att den snabba variantutvecklingen ändå var något överraskande.

Fördjupning: Detaljerade virulensmekanismer hos luftvägs- och hudpatogener

• Streptococcus pneumoniae använder exotoxinet pneumolysin (Ply), som lagras intracellulärt och frisätts när enzymet LytA degraderar bakteriens egen cellvägg (autolysering). Ply bildar porer i värdcellens membran genom att binda till kolesterol; om Ply binder en immuncell kan detta trigga inflammation, och vid högre koncentrationer kan toxinet passera blod-hjärnbarriären och skada neuron och mikroglia, vilket bidrar till meningit.
• Streptococcus pyogenes använder M protein (binder Fc-delen av IgG och förhindrar korrekt fagocytos, hypervariabel N-terminal möjliggör immunundflykt) och Streptolysin O (poreformande toxin som både dödar fagocyter och ger beta-hemolys).
• Streptococcus agalactiae (grupp B, GBS) använder adhesinet HvgA för att underlätta inträde genom blod-hjärnbarriären, vilket särskilt drabbar nyfödda vars makrofager ännu inte hanterar bakterien effektivt.
• Mycobacterium tuberculosis har en syrafast cellvägg rik på mykolsyra och lipoarabinomannan (LAM), vilket skyddar mot både magsyra och nedbrytning i makrofager.
• Staphylococcus aureus använder flera samverkande virulensfaktorer: alfa-toxin (bildar porer i värdceller och aktiverar metalloproteaser som bryter tight junctions), superantigener som TSST-1 (orsakar toxic shock syndrome via okontrollerad T-cellsaktivering), Protein A (binder Fc-delen av antikroppar och gör dem verkningslösa) och Koagulas (bildar staphylothrombin, som klyver fibrinogen till fibrin och skapar bakteriella aggregat som skyddar mot immunförsvaret). Alla dessa virulensfaktorer regleras via Quorum sensing.
• Bordetella pertussis använder filamentöst hemagglutinin (FHA, adhesin) samt pertussistoxin (ett AB-toxin som påverkar G-proteinkopplade receptorer och höjer cAMP) och trakealt cytotoxin (skadar ciliade celler, vilket ger hosta och inflammation).
• Leishmania-parasitens ytmolekyl lipofosfoglykaner (LPG) skyddar mot komplementfaktorer och är viktig för invasion av makrofager; zinkproteaset Gp63 underlättar också inträde. IFN-gamma från CD4+ Th1-celler är avgörande för att makrofager ska kunna döda intracellulära leishmaniaparasiter via iNOS/NOS.

Klinisk pärla

Flera av dessa toxiner (pneumolysin, streptolysin O, alfa-toxin) är poreformande - ett återkommande virulenstema där bakterien skadar värdcellsmembran för att antingen döda immunceller direkt eller underlätta invasion av vävnad.

Tenta-fokus

Skilj noga på smittvägar: mässling sprids via luftburen smitta (aerosoler som kan sväva och spridas i rum) medan influensa primärt sprids via droppsmitta (större partiklar, kortare räckvidd) - detta påverkar vilken typ av isolering/skyddsutrustning som krävs i vården.