Hematoonkologi och Benmärgssjukdom
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Detta kapitel binder ihop Moment 2:s onkologi med hematologin och behandlar de maligniteter som utgår från blodbildande stamceller och deras avkomma. Den röda tråden är att dessa tumörer inte klassificeras efter organ som de flesta Karcinom, utan efter utvecklingsstadium och Immunfenotyp – vilken normal cell tumörcellen liknar. Vi utgår därför från den normala hematopoesen och från varför just lymfocyter är så känsliga för malign transformation. Därefter följer vi en logisk trappa: från de snabba, mognadsblockerade akuta leukemierna, via de kroniska leukemierna och de myeloproliferativa neoplasierna där mognaden tvärtom är bevarad, vidare till lymfomen (Hodgkin mot non-Hodgkin), plasmacellssjukdomarna och det myelodysplastiska syndromet som utgör bryggan mellan svikt och leukemi, och avslutar med diagnostiska principer. Genomgående gäller att samma klon kan uppträda som Leukemi i blod och Benmärg och som Lymfom i lymfkörtlar – gränsen är flytande. SLL och KLL är samma sjukdom med olika utbredning, och plasmacellssjukdomar är en egen tredje huvudgrupp vid sidan av leukemierna och lymfomen.
Målsättning
- Redogöra för maligna tillstånd i hematopoetisk vävnad som leder till cytopenier – MDS, Akut myeloisk leukemi samt de vanligaste icke-hematolymfoida tumörer som metastaserar till Benmärg.
- Redogöra för maligna tillstånd som orsakar polyglobuli, Trombocytos och granulocytos, det vill säga myeloproliferativa neoplasier.
- Förklara det cellulära ursprunget, lymfocytdifferentieringen och grunderna för klassifikation av Non-Hodgkin lymfom.
- Känna till analysmetoder för diagnostik av Lymfom och Leukemi, inklusive Morfologi, Immunfenotyp och Klonalitet.
- Känna till epidemiologiska, kliniska och patogenetiska karaktäristika för Pre-B ALL, SLL/KLL, Follikulärt lymfom, DLBCL, Burkitt lymfom, Multipelt myelom och Hodgkin lymfom.
- På morfologisk grund känna igen Akut myeloisk leukemi, myelodysplasi, MPN samt klassiskt Hodgkin lymfom och de vanligaste non-Hodgkinlymfomen.
Hematopoesen och maligniteternas ursprung
All blodbildning utgår från den blodbildande stamcellen, som ger upphov till två huvudlinjer: en myeloid (röda blodkroppar, trombocyter, granulocyter och monocyter) och en lymfoid (B- och T-celler). Var i denna karta en malignitet uppstår, och om mognaden är blockerad eller bevarad, avgör i praktiken hela sjukdomsbilden. En malignitet som fastnar i ett tidigt, omoget stadium fyller benmärgen med celler som inte fungerar och ger snabbt sviktande blodvärden (akut leukemi), medan en malignitet där cellerna fortsätter mogna ger höga men i grunden fungerande celltal (kronisk leukemi och MPN).
En särskild sårbarhet gäller lymfocyterna, och den förklarar varför lymfomen dominerar den lymfoida sidan. B- och T-celler är de enda kroppsceller som avsiktligt klipper och klistrar i sitt eget DNA som en del av sin normala funktion:
- V(D)J-rekombination: i benmärgen respektive Tymus klipps immunoglobulin- och TCR-gener sönder av RAG1/RAG2 och fogas ihop i nya kombinationer. Varje dubbelsträngsbrott är en chans för felaktig ligering till en annan kromosom – det vill säga en Translokation.
- Germinalcenterreaktion: i lymfkörtelns Germinalcentrum genomgår aktiverade B-celler Somatisk hypermutation (riktade punktmutationer i den variabla regionen, drivet av AID) och klasskifte, vilket ger ytterligare dubbelsträngsbrott.
Konsekvensen är att de flesta lymfom uppstår i eller efter germinalcentrumpassagen, och att de klassiska translokationerna placerar en Onkogen under kontroll av den kraftfulla immunoglobulinpromotorn på IGH-lokuset, som är byggd för maximal transkription.
Klinisk pärla
Alla de klassiska lymfomtranslokationerna följer samma logik: en normalt välreglerad gen flyttas till IGH-lokuset på kromosom 14 och får där en promotor som går för full gas. t(14;18) → BCL-2 (antiapoptos), t(8;14) → MYC (proliferation), t(11;14) → Cyklin D1 (cellcykel). Kan du logiken behöver du inte memorera varje siffra isolerat.
Lymfocytdifferentieringen – kartan du behöver
B-cellslinjen mognar stegvis: lymfoid stamcell → Pro-B → Pre-B → naiv B-cell (lämnar benmärgen) → möter Antigen → Germinalcentrum (centroblast/centrocyt) → minnes-B-cell eller Plasmacell. Varje steg har en malign motsvarighet, och det är därför man kan läsa av en tumörs ursprung ur dess fenotyp:
| Mognadsstadium (normal cell) | Malign motsvarighet |
|---|---|
| Pre-B-stadiet | Pre-B ALL |
| Naiv/pregerminalcentrum B-cell | Mantelcellslymfom |
| Germinalcentrumcell | Follikulärt lymfom, Burkitt lymfom, stor del av DLBCL |
| Postgerminalcentrum minnescell | KLL/SLL |
| Terminal Plasmacell | Multipelt myelom |
T-celler mognar i stället i Tymus. Maligniteter här är ovanligare (tillsammans med NK-cellslymfom cirka 20 % av Non-Hodgkin lymfom) och är generellt mer aggressiva med sämre prognos.
Akuta leukemier – mognaden är blockerad
Gemensamt för akuta leukemier är en mognadsarrest: den maligna klonen fastnar i blaststadiet och kan inte bli en fungerande cell. Blasterna fyller benmärgen och tränger undan normal blodbildning, vilket ger Benmärgssvikt med den klassiska triaden Anemi (trötthet, blekhet), Trombocytopeni (blåmärken, Petekier) och Neutropeni (infektioner). Förloppet är snabbt och livshotande. Diagnosen ställs vid mer än 20 % blaster i benmärgen, och linjen (myeloid eller lymfoid) avgörs med Flödescytometri.
| Egenskap | Akut leukemi | Kronisk leukemi |
|---|---|---|
| Mognad | Blockerad – blaster dominerar | Bevarad – mogna celler dominerar |
| Förlopp | Snabbt, livshotande obehandlat | Långsamt, ofta symtomfattigt |
| Blodbild | Cytopenier eller blaster | Cytos av mogna celler |
| Debutålder (typiskt) | ALL barn, AML vuxna/äldre | Medelålders och äldre |
| Exempel | AML, Pre-B ALL | Kronisk myeloisk leukemi, KLL |
Akut myeloisk leukemi (AML)
Vid AML sker mognadsarresten vid myeloblaststadiet. Bilden domineras av Benmärgssvikt och ofta ett snabbt förlopp. Morfologiskt är Auerstavar (streckliknande kondensat i cytoplasman) ett karakteristikum. AML kan uppstå de novo eller sekundärt till MDS, MPN eller tidigare behandling med cytostatika och Strålbehandling; sekundär AML har sämre prognos.
En egen och särskilt viktig subtyp är Akut promyelocytleukemi (APL, AML-M3): t(15;17) skapar ett PML-RARA-fusionsprotein som blockerar myeloid mognad vid promyelocytstadiet. Den stora faran är uttalad DIC med hög tidig blödningsdödlighet – granulakomponenter från promyelocyterna aktiverar koagulationen. Behandlingen är unik: ATRA (all-trans-retinsyra) och Arseniktrioxid inducerar differentiering i stället för att döda cellerna, och har förvandlat APL från den värsta till den mest botbara AML-subtypen.
Tenta-fokus
APL är en hematologisk akutsituation. ATRA ska startas redan på klinisk misstanke – innan cytogenetiken är klar – eftersom blödningsdöden kan komma inom dagar. Det är ett av få exempel i onkologin där behandling inleds före definitiv diagnos.
Pre-B ALL (akut lymfatisk leukemi)
Precursor-B-lymfoblastleukemi är den vanligaste maligniteten hos barn, med incidenstopp före 6 års ålder (cirka 100 fall per år i Sverige, varav majoriteten barn). Ungefär 90 % har den leukemiska varianten och cirka 10 % debuterar som lymfoblastiskt lymfom med knölar i CNS, mjälte, lever eller gonader. Lymfoblaster fyller benmärgen och ger Benmärgssvikt, men även skelettsmärta (märgexpansion), Lymfadenopati, Hepatosplenomegali samt risk för CNS- och testikelengagemang. Diagnosen ställs på Morfologi och Flödescytometri. Behandlingen är en lång multimodal cytostatikaregim som alltid inkluderar intratekal profylax mot CNS-recidiv; prognosen hos barn är mycket god (över 85 % bot).
Kroniska leukemier – mognaden är bevarad
Kronisk myeloisk leukemi (KML)
KML är prototypen för en Philadelphia-positiv myeloproliferativ sjukdom. t(9;22) skapar Philadelphiakromosomen och fusionsgenen BCR-ABL, vars protein är ett konstitutivt aktivt Tyrosinkinas. Detta driver proliferation och gör cellen resistent mot apoptotisk signalering, vilket ger kraftig granulocytos med hela mognadsspektrat i blodet samt Splenomegali. Förloppet är trefasigt: en årslång kronisk fas → accelererad fas → Blastkris, som beter sig som en akut leukemi. Behandlingen är Imatinib och senare generationers TKI, som blockerar fusionsproteinets aktiva säte.
Klinisk pärla
Imatinib vid KML är arketypen för målstyrd cancerbehandling: läkemedlet är riktat exakt mot den molekylära defekt som definierar sjukdomen (BCR-ABL). Det har förvandlat KML från en dödlig till en i praktiken kronisk sjukdom.
SLL och KLL (småcelligt lymfocytiskt lymfom / kronisk lymfatisk leukemi)
Detta är samma sjukdom – en neoplasi av små mogna B-lymfocyter – som benämns SLL när den sitter i lymfkörtlar och KLL när de maligna cellerna dominerar i blod och benmärg. KLL utgör cirka 7 % av non-Hodgkinlymfomen, drabbar äldre och upptäcks ofta som ett asymtomatiskt fynd av lymfocytos på rutinprov. Immunfenotyp: CD5+ och CD23+ (samt CD19+, svagt CD20+). Förloppet är indolent och de flesta behöver ingen behandling vid diagnos, men prognosen varierar med immunoglobulingenens mutationsstatus och särskilt med p53-status. Komplikationer är Autoimmun hemolytisk anemi, Hypogammaglobulinemi med infektionskänslighet, samt Richters transformation – omvandling till aggressiv DLBCL, en prognostisk vändpunkt.
Myeloproliferativa neoplasier (MPN)
Myeloproliferativa neoplasier är klonal överproduktion av mogna myeloida celler – i motsats till akut leukemi är mognaden alltså inte blockerad, och till skillnad från MDS saknas Dysplasi. Märgen är hypercellulär men fungerar “för bra”, vilket ger cytoser i perifert blod med risk för organskada (framför allt mjälte och lever) och risk för Trombos. Alla MPN kan över tid övergå i akut leukemi. Den första förgreningen bygger på Philadelphiakromosomen: Ph-positiv sjukdom är Kronisk myeloisk leukemi (ovan), medan de Ph-negativa i stället drivs av mutationer i JAK2/STAT-signalvägen (klassiskt JAK2 V617F).
| Sjukdom | Driver | Dominerande cellökning | Nyckelfynd |
|---|---|---|---|
| Kronisk myeloisk leukemi | t(9;22), BCR-ABL | Granulocyter (hela spektrat) | Splenomegali, Blastkris |
| Polycytemia Vera | JAK2 V617F | Erytrocyter | Lågt EPO, Hyperviskositet |
| Essentiell trombocytemi | JAK2 (m.fl.) | Trombocyter/megakaryocyter | Trombocytos, hyperlobulerade megakaryocyter |
| Primär myelofibros | JAK2 (m.fl.) | Atypiska megakaryocyter | Fibros, Extramedullär hematopoes |
- Polycytemia Vera: ökad erytrocytmassa oberoende av EPO – till skillnad från sekundär Polycytemi där EPO är förhöjt. Ger Hyperviskositet, trombosrisk, klåda efter varmt bad, Erytromelalgi och funktionell järnbrist. Behandlas med Venesektio och ASA.
- Essentiell trombocytemi: kraftig Trombocytos med både trombos- och paradoxal blödningsrisk – vid extremt höga trombocyttal binds och konsumeras von Willebrandfaktor.
- Primär myelofibros: märgen ersätts av Fibros driven av cytokiner från den maligna klonen, så blodbildningen måste flytta ut → Extramedullär hematopoes med uttalad Splenomegali och leukoerytroblastisk blodbild med tårdroppsformade erytrocyter.
Reaktiv eller klonal?
Den centrala frågan vid Polycytemi, Trombocytos eller granulocytos är alltid: reaktiv (infektion, inflammation, hypoxi, blödning) eller klonal/neoplastisk? Lågt EPO talar för Polycytemia Vera, högt EPO för sekundär polycytemi. En kraftig granulocytos med vänsterförskjutning som svar på infektion kallas leukemoid reaktion och är övergående – inte en malignitet.
Lymfomen – Hodgkin mot non-Hodgkin
Den första förgreningen vid lymfom är Hodgkin mot non-Hodgkin. Skillnaden är inte bara histologisk utan styr spridningsmönster, behandling och prognostiskt tänkande.
| Egenskap | Hodgkin lymfom | Non-Hodgkin lymfom |
|---|---|---|
| Grupp | Homogen | Heterogen (>50 subtyper) |
| Tumörcell | Reed-Sternberg-celler (minoritet) | Dominerande tumörcellsmassa |
| Bakgrund | Massiv reaktiv inflammation | Monoton tumörpopulation |
| Ursprung | B-cell (avvikande fenotyp) | ~80 % B-cell, ~20 % T/NK |
| Spridning | Kontinuerlig, station till station | Oförutsägbar, ofta disseminerad |
| Ålder | Bimodal (unga vuxna + äldre) | Ökar med åldern |
Hodgkin lymfom karakteriseras av att de faktiska tumörcellerna – Reed-Sternberg-cellen, en stor cell med två speglade kärnor (“owl eyes”) – är en liten minoritet i en massiv reaktiv bakgrund av lymfocyter, eosinofiler och plasmaceller som cellen själv rekryterar via Cytokiner, vilket också förklarar B-symtomen. Fenotypen är ovanlig för en B-cell: CD30+ och CD15+ men CD45- och oftast CD20-. Typisk presentation är smärtfri Lymfadenopati på halsen eller i Mediastinum hos en ung vuxen. Den kontinuerliga spridningen gör Strålbehandling effektiv och botningsfrekvensen är hög – därför handlar modern behandling om att minska sena biverkningar som sekundära maligniteter, Kardiotoxicitet och Infertilitet.
Non-Hodgkin lymfom är en heterogen samlingsbeteckning för allt annat. Prognostiskt är den paradoxal: många aggressiva NHL är botbara (hög proliferation gör dem känsliga för cytostatika), medan indolenta lymfom är obotliga men går att leva länge med.
De enskilda non-Hodgkinlymfomen
Follikulärt lymfom är ett indolent B-cellslymfom (cirka 20–35 % av NHL) med follikulärt växtmönster som imiterar normala germinalcentra men saknar mantelzon. t(14;18) ställer BCL-2 under IGH-promotorn → antiapoptotiskt överuttryck, cellerna dör inte när de borde. Kliniskt ses långdragen Lymfadenopati som kan växa och krympa spontant; obotligt men med lång överlevnad och risk för transformation till DLBCL.
DLBCL är det vanligaste NHL (cirka 30–40 %). Det är aggressivt, med snabbt växande massa, ofta extranodalt engagemang och B-symtom, och kan uppstå de novo eller genom transformation av ett indolent lymfom. Behandlas med R-CHOP (Rituximab plus cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon) och är botbart hos en majoritet – det klassiska exemplet på att hög proliferationshastighet gör tumören cytostatikakänslig.
Burkitt lymfom är bland de mest aggressiva humana tumörerna, med dubbleringstid under 24 timmar. t(8;14) ställer MYC under IGH-promotorn → maximal proliferationsdrivning. Morfologin är monotona medelstora celler med hög Mitosfrekvens och talrika apoptotiska celler som fagocyteras av makrofager → “starry sky”-mönster. Tre former finns: endemisk (Afrika, stark EBV-koppling, käkengagemang), sporadisk (buk-/ileocekal massa) och immunbristassocierad (HIV).
Mantelcellslymfom uppstår ur naiva/pregerminalcentrum-B-celler. t(11;14) ställer Cyklin D1 under IGH-promotorn → konstant driv genom S-övergången. Kliniskt ett olyckligt mellanting: det beter sig både som ett indolent (obotligt, recidiverande) och ett aggressivt (snabbt progredierande) lymfom, ofta disseminerat med GI-engagemang.
| Markör | Mantelcellslymfom | KLL/SLL |
|---|---|---|
| CD5 | positiv | positiv |
| CD23 | negativ | positiv |
| Cyklin D1 | positiv (t(11;14)) | negativ |
Tenta-fokus
Både Mantelcellslymfom och KLL/SLL är CD5-positiva B-cellslymfom – ovanligt, eftersom CD5 normalt är en T-cellsmarkör. Det som skiljer dem är CD23 (positiv i KLL/SLL, negativ i mantelcell) och Cyklin D1 (positiv bara i mantelcell). Klassisk tentafråga.
Tenta-fokus
B-symtom = feber över 38 °C utan infektion, ofrivillig viktnedgång mer än 10 % på 6 månader och uttalade nattsvettningar. De är prognostiskt ogynnsamma och ingår i stadieindelningen som suffix B. Fråga alltid efter dem vid misstänkt lymfom.
Plasmacellssjukdomar
Plasmacellssjukdomarna utgår från den terminalt differentierade plasmacellen och kännetecknas av att den maligna klonen behåller antikroppsfabrikens kapacitet men producerar ett enda, monoklonalt Immunoglobulin – en M-komponent.
Multipelt myelom är en malign klon av plasmaceller i benmärgen (cirka 500 nya fall per år i Sverige, de flesta över 60 år) som producerar en M-komponent, oftast IgG. Ibland bildas endast Lätta kedjor (kappa- eller lambdakedjor, “Bence Jones”), som är nefrotoxiska. Symtombilden sammanfattas som CRAB:
| Bokstav | Manifestation | Mekanism |
|---|---|---|
| C – Calcium | Hyperkalcemi | Osteolysen frisätter kalcium |
| R – Renal | Njursvikt | Lätta kedjor → Cast-nefropati; även AL-amyloidos |
| A – Anemi | Anemi | Märgutfyllnad |
| B – Bone | Osteolytiska “punched out”-lesioner | Osteoklast-aktivering, patologiska frakturer |
Mekanismen bakom skelettdestruktionen är att myelomcellerna stimulerar osteoklaster via RANKL och samtidigt hämmar osteoblaster. Lesionerna är därför rent lytiska och syns inte på Skelettskintigrafi (som kräver osteoblastaktivitet) – använd i stället Skelettröntgen, MRT eller Lågdos-DT. Trots höga totala immunoglobuliner är patienterna infektionskänsliga, eftersom den monoklonala produktionen tränger ut normal polyklonal antikroppsproduktion (funktionell Hypogammaglobulinemi).
Myelom har ett väldefinierat spektrum av förstadier och närbesläktade tillstånd:
- MGUS (monoklonal gammopati av oklar signifikans): M-komponent utan organskada, med cirka 1 % årlig progressionsrisk till myelom. Ett obligat förstadium.
- Waldenströms makroglobulinemi (som plain text, ej wikilänk): en IgM-producerande lymfoplasmacytisk sjukdom där just IgM-molekylens storlek ger Hyperviskositet snarare än den rena skelettdestruktion som ses vid myelom.
Klinisk pärla
Rent lytiska myelomlesioner är “kalla” på Skelettskintigrafi eftersom upptaget kräver osteoblastaktivitet, som myelomet hämmar. Detta är en vanlig fallgrop – skelettskintigrafi kan alltså vara falskt negativ vid myelom.
Myelodysplastiskt syndrom (MDS)
MDS är en klonal stamcellssjukdom med ineffektiv hematopoes: benmärgen är cellrik men cellerna mognar felaktigt och dör innan de når blodet. Därav den karakteristiska paradoxen – hypercellulär benmärg men perifer Cytopeni. Morfologiskt ses Dysplasi i en eller flera cellinjer (hypo- eller hyperlobulerade neutrofilkärnor, avvikande erytro- och megakaryopoes) och ringsideroblaster (järn ansamlat i en ring runt kärnan i erytroblaster, syns med Berlinerblått). Sjukdomen drabbar äldre och uppfattas som ett förstadium till AML; transformationsrisken korrelerar med blastandel och cytogenetisk riskgrupp.
MDS mot MPN
Benmärgsmetastaser från solida tumörer
Vissa Karcinom metastaserar typiskt till skelett och benmärg. Att komma ihåg är Prostatacancer, Bröstcancer, Lungcancer, Njurcancer och Tyreoideacancer. Märgutfyllnaden ger en leukoerytroblastisk reaktion – omogna vita celler och kärnförande röda celler pressas ut i blodet – ett fynd som alltid ska väcka misstanke om märginfiltration. Radiologiskt ger Prostatacancer typiskt osteoblastiska (sklerotiska) metastaser, medan Njurcancer och Multipelt myelom ger osteolytiska och Bröstcancer ofta blandade.
Diagnostik och principer
Diagnostiken vid lymfom och leukemi bygger på att fastställa cellinje, mognadsstadium och Klonalitet:
- Morfologi: H&E på lymfkörtelbiopsi. finnål är ofta otillräckligt vid lymfomfrågeställning – växtmönstret (follikulärt mot diffust) är diagnostisk arkitektur som går förlorad när man bara får lösa celler.
- immunhistokemi och Flödescytometri: bestämmer Immunfenotyp och därmed cellinje och mognadsstadium, samt Klonalitet. En reaktiv population uttrycker blandade kappa- och lambdakedjor, en malign klon bara en av dem (Ljuskedjerestriktion).
- FISH och PCR: påvisar specifika translokationer och klonala genrearrangemang.
- Benmärgsbiopsi: bedömer benmärgsengagemang och ingår i stadieindelningen.
Lymfom stadieindelas med Ann Arbor-klassifikation (stadium I–IV, suffix A/B för B-symtom och E för extranodal växt), inte med TNM. Behandlingen är i grunden cytostatika med eller utan Strålbehandling – kirurgi har ingen kurativ roll. Vid snabbt sönderfallande tumörer, framför allt Burkitt lymfom, hotar Tumörlyssyndrom vid behandlingsstart (hyperkalemi, hyperfosfatemi, hyperurikemi, hypokalcemi och njursvikt); profylax ges med hydrering och Allopurinol eller Rasburikas.
För tolkning av cytopenier är retikulocyträkning central: höga retikulocyter vid Anemi betyder att märgen svarar och att problemet är perifert (Hemolys, Blödning, Splenomegali med sekvestrering), medan låga retikulocyter talar för ett produktionsproblem i benmärgen.
Kopplingar
Relaterat: 12 Tumörbiologi - Hallmarks, Diagnostik och Klassifikation, 13 Cancerpatogenes - Onkogener, Metastasering och Genetik, 01 Hemostas och Farmakogenetik, 02 Farmakologi och Immunologi, Anemi, Trombocytopeni, DIC, immunhistokemi, Cellgifter